A amiloidose sistémica primária, também conhecida como amiloidose associada à cadeia ligeira (amiloidose AL), é uma doença plasmocelular causada pela deposição extracelular de cadeias ligeiras de imunoglobulina monoclonal ou fragmentos de cadeias ligeiras sob a forma de estruturas fibrilares amilóides anormais, que podem afectar múltiplos tecidos e órgãos em todo o corpo, causando disfunção de múltiplos órgãos e morte. Os pacientes com amiloidose AL têm um mau prognóstico, com um tempo médio de sobrevivência de 6-15 meses para pacientes não tratados e uma taxa de sobrevivência de 10 anos inferior a 5%. (AHSCT). A quimioterapia convencional com medicamentos como o Marfan e as hormonas tem um início de acção lento e uma baixa taxa de remissão completa, e é de utilidade limitada para melhorar o prognóstico da amiloidose AL. O AHSCT, por outro lado, é uma das opções de tratamento mais eficazes para a amiloidose AL, com uma elevada taxa de resposta hematológica e orgânica e uma taxa de sobrevivência de 5 anos até 60%. Até à data, mais de 800 pacientes com amiloidose AL foram relatados na literatura estrangeira para acompanhamento a longo prazo do TCTH, com uma sobrevida mediana de mais de 10 anos para aqueles que alcançaram a remissão completa [4]. Contudo, há poucos estudos nesta área na China, com apenas relatos de casos esporádicos [5], e há falta de experiência com o TCTH para doentes com amiloidose AL na China. Temas e métodos: Temas De Julho de 2010 a Janeiro de 2011, 13 casos de amiloidose AL (8 homens), com idades entre os 35-63 (mediana de idade 54) anos, com uma duração da doença de 2 a 43 meses (mediana de 9 meses), foram tratados com AHSCT no All Army Institute of Nephrology, Nanjing General Hospital, Nanjing Military Region. Todos os pacientes apresentaram doenças renais como primeira apresentação e foram claramente diagnosticados por punção renal. A coloração por imunofluorescência mostrou λ deposição de cadeia leve em tecido renal em 11 casos e κ deposição de cadeia leve em 2 casos. Todos os doentes foram diagnosticados com amiloidose AL por punção percutânea de nefrónio, e outros testes, tais como mucosa rectal, biópsias de pele e medula óssea, ecografia cardíaca, electrocardiograma, ecografia hepática e fosfatase alcalina (AKP) foram realizados para determinar o envolvimento de órgãos, bem como para avaliar a taxa de filtração glomerular, função cardíaca, função pulmonar, função hepática e co-morbidades. Os critérios para o envolvimento de órgãos foram os desenvolvidos no 10º Simpósio Internacional sobre Amiloidose [6]. Os critérios de inclusão dos doentes foram: idade <65 anos, creatinina sérica (Scr) <2 mg/dl, fosfatase alcalina <3 vezes o limite superior do normal, bilirrubina <2 mg/dl, pontuação do estado físico (critérios do Grupo Colaborativo de Oncologia do Leste dos EUA [7]) <2, grau de função cardíaca I-II, e fração de ejeção >55%. Mobilização e recolha de células estaminais As células estaminais foram mobilizadas apenas com factor de estimulação da colónia de granulócitos (G-CSF), a dosagem de G-CSF foi de 5-10 μg/kg/d, a contagem de células CD34+ foi medida após 4 dias de utilização contínua, a recolha foi iniciada quando a contagem de células CD34+ foi >15 células/μL, as células estaminais do sangue periférico foram recolhidas utilizando um separador de células sanguíneas Fresenius, o volume de sangue tratado foi de 11-14 L por recolha, valores-alvo para a recolha Após a recolha, as células estaminais são misturadas com a solução de liofilização celular (solução salina: 10% de dimetil sulfóxido: 20% de albumina humana = 3:1:1) em proporções iguais e depois embaladas em 50ml/saco e armazenadas em azoto líquido para congelação. Procedimento de transplante de células estaminais O transplante de células estaminais é realizado dentro de 2-4 semanas após a recolha bem sucedida de células estaminais. O regime de pré-tratamento foi de alta dose de Marfalan, dividido em três doses de 100, 140 e 200 mg/m2 de acordo com a estratificação de risco do paciente [8]. O grupo de baixo risco (200 mg/m2 de Marfalan) foi definido como sem envolvimento cardíaco, não mais de dois órgãos envolvidos, clearance de creatinina >51 ml/min e uma contagem de células CD34+ recolhida >2,5 x 106/kg; o grupo de risco intermédio (140 mg/m2 de Marfalan) foi definido como um ou dois órgãos envolvidos (incluindo clearance cardíaco ou de creatinina <51 ml/min) e uma contagem de CD34+ contagem de células >2,5×106/kg; grupo de alto risco (Marfalan 100mg/m2) definido como três ou mais órgãos envolvidos (incluindo coração) ou CD34+ contagem de células de 2 a 2,5×106/kg recolhidas. transfusão de células estaminais foi realizada 48h após a infusão de Marfalan, ou seja, dia 0, + 1 dia para iniciar a administração de G-CSF para estimular a hematopoiese. Avaliação da eficácia e reacções adversas A eficácia do paciente foi julgada de acordo com os critérios desenvolvidos no 10º Simpósio Internacional sobre Amiloidose e foi dividida em duas categorias: reacções hematológicas e reacções orgânicas. As reacções adversas foram avaliadas de acordo com os Critérios Terminológicos Comuns para as Reacções Adversas (CTCAE v3.0). Análise estatística O software estatístico SPSS 13.0 foi utilizado para descrever a média ± desvio padrão ( ±S) para medidas distribuídas normalmente, mediana para medidas distribuídas não-normalmente e percentagens para dados de contagem. Resultados Condição pré-transplante Número de órgãos envolvidos 1-3 (média 2,0±0,58) (apenas foram contados órgãos vitais como rim, coração, fígado e sistema nervoso), todos os pacientes tinham envolvimento renal, os restantes órgãos envolvidos eram coração, fígado e nervos periféricos nessa ordem. Os tipos de imunoglobulina monoclonal do sangue eram predominantemente λIgG. 4 pacientes foram tratados com AHSCT directamente após o diagnóstico, enquanto os restantes tinham recebido quimioterapia em diferentes regimes antes do transplante, com bortezomib combinado com dexametasona (BD) como regime principal. Scr: creatinina sérica; AKP: fosfatase alcalina; BD: bortezomib combinada com dexametasona; TD: talidomida combinada com dexametasona; MP: ácido mafenâmico combinado com prednisona Parâmetros de transplante As células estaminais foram colhidas com sucesso em todos os doentes com uma média de 2 (1-3) colheitas e as principais complicações durante a colheita foram hipocalcemia (38,5%), hipocalemia (61,5%) e plaquetas As principais complicações do procedimento de recolha foram hipocalcemia (38,5%), hipocalemia (61,5%) e depressão plaquetária (<50.000/ul) (30,7%), todas elas podendo ser recuperadas 2-3 dias após a recolha. O número de células CD34+ recolhidas variou de 2,0 a 8,36 x 106/kg [(média 4,02±2,01) x 106/kg]. A dosagem de Marfalan foi baseada em 100 mg/m2. A hematopoiese foi restaurada em todos os doentes, com um período de deficiência de granulócitos de 3-7 dias (tempo médio de 4 dias), tempo de implantação de neutrófilos de 9-13 dias (tempo médio de 9 dias) e tempo de implantação de plaquetas de 10-21 (tempo médio de 13 dias) dias. Complicações As principais complicações durante o transplante são náuseas e vómitos, mucosite, febre durante a granulocitose, arritmia cardíaca, lesão renal aguda e diarreia. Outras complicações raras são lesão hepática aguda, derrame pleural, septicemia e ruptura e hemorragia hepática. As complicações foram principalmente de grau 1 a 2, com relativamente poucas complicações de grau 3 ou superior (Tabela 3). 7 pacientes tiveram febre granular com duração de 1 a 5 dias (tempo médio de 2 dias), que melhorou com tratamento antipirético e antibiótico. 1 caso foi definitivamente E. coli sepsis, o resto não teve qualquer evidência patogénica e nenhuma co-infecção com fungos. Entre os doentes com arritmias, 3 tinham fibrilação atrial, 2 tinham batimentos ventriculares prematuros, 1 tinha ritmo difásico e 1 tinha ritmo triplo, a maioria dos quais ocorreu após a transfusão de retorno e durou 1-8 dias (tempo médio de 3 dias). 3 casos exigiam medicamentos antiarrítmicos. Um paciente morreu no prazo de 100 dias após o transplante devido a ruptura hepática e hemorragia, com uma mortalidade relacionada com o tratamento (TRM) de 7,7%. Um paciente desenvolveu trombocitopenia inexplicada no acompanhamento pós-transplante e necessitou de transfusões regulares de plaquetas para manutenção. O resto dos doentes não teve complicações durante o seguimento. Avaliação da eficácia: Com 4-10 meses de seguimento pós-transplante, 8 pacientes (61,5%) obtiveram resposta hematológica, incluindo 5 pacientes (38,5%) em remissão completa, 3 pacientes (23%) em remissão parcial, 3 pacientes com doença estável e 2 pacientes com doença progressiva. 7 pacientes (53,8%) obtiveram resposta orgânica, incluindo 3 pacientes com resposta renal e cardíaca, 4 pacientes com resposta renal e os restantes pacientes sem resposta orgânica. CR: remissão completa; PR: remissão parcial Discussão Amiloidose AL é uma doença plasmocelular proliferativa clonal, cujo princípio básico de tratamento é o controlo das lesões plasmocelulares por quimioterapia e a inibição da síntese da cadeia leve da imunoglobulina monoclonal [9]. O regime MP (Marfalan combinado com prednisona) tem sido desde há muito o padrão de cuidados no tratamento da amiloidose AL, com um longo tempo de resposta e uma taxa de remissão completa inferior a 5%, apesar da melhoria da sobrevivência em comparação com os pacientes não tratados. Desde a sua utilização clínica em meados da década de 1990, o AHSCT melhorou consideravelmente a taxa de resposta ao tratamento e o prognóstico dos pacientes com amiloidose AL [11]. Este estudo resume a experiência do tratamento do AHSCT em pacientes com amiloidose AL no nosso centro, com o objectivo de avaliar a sua eficácia e segurança iniciais. Critérios de selecção para transplante Actualmente, existem vários critérios de selecção internacionais para o AHSCT na amiloidose AL, com referência à idade do paciente, estado geral, reserva funcional de órgãos vitais e comorbilidades. A avaliação da reserva funcional cardíaca baseou-se na classificação da função cardíaca e não na espessura do septo, uma vez que as observações clínicas revelaram que alguns pacientes tinham uma função cardíaca normal apesar do espessamento do septo, e ambos os pacientes deste grupo com espessura de septo de 19 mm receberam AHSCT com sucesso e obtiveram uma resposta cardíaca. No entanto, a avaliação cardíaca continua a ser um aspecto crucial da selecção de doentes, uma vez que quase metade dos doentes com amiloidose AL morrem eventualmente de insuficiência cardíaca ou arritmias graves. Análise da eficácia do transplante Os principais resultados do actual AHSCT para amiloidose AL estão resumidos no Quadro 7. Os resultados dos estudos mostram uma resposta hematológica global elevada de aproximadamente 50-80%, com uma CR de aproximadamente 40-60%. Os resultados do seguimento a curto prazo dos nossos pacientes mostraram uma taxa de resposta hematológica de 61,5%, incluindo uma CR de 38,5%, com um início médio de acção de apenas 1,5 meses. A taxa de resposta global e a taxa de RC neste grupo foram ligeiramente inferiores às relatadas na literatura, o que pode estar relacionado com o período de seguimento mais curto. As taxas de resposta dos órgãos relatadas na literatura foram todas superiores a 40%. 53,8% dos pacientes deste grupo obtiveram uma resposta dos órgãos, sendo o rim o principal órgão de resposta. A literatura relata que a resposta renal geralmente demora mais de 1 ano, mas o tempo médio de resposta neste grupo foi de apenas 2,4 meses. A análise dos pacientes que obtiveram resposta de órgão sugere que o curto tempo de resposta pode estar relacionado com a curta duração da doença, a terapia de indução recebida antes do transplante e o pequeno número de órgãos envolvidos, mas ainda é necessária mais observação clínica. Este estudo foi observado durante um curto período de tempo e não existem dados relacionados com o prognóstico a longo prazo, mas um estudo de caso-controlo comparando as diferenças entre os pacientes com AL submetidos a AHSCT e outras terapias mostrou um prognóstico significativamente melhor para os primeiros, confirmando ainda mais o papel do AHSCT na AL. O estudo também confirmou que os pacientes que obtiveram uma CR hematológica após o transplante tiveram um melhor prognóstico, com uma sobrevida mediana de mais de 10 anos. CR: remissão completa; PR: remissão parcial TRM causas e respostas TRM em pacientes com amiloidose AL submetidos a AHSCT é várias vezes superior a outras doenças (por exemplo, mieloma múltiplo), com uma TRM de 12-13% a 100 dias pós-transplante, mesmo em centros de transplante experientes. Num estudo multicêntrico, o TRM chegou a atingir 40% em doentes com lesões progressivas de órgãos. As principais causas de morte foram insuficiência cardíaca, arritmias graves, falência de múltiplos órgãos, infecção e hemorragia gastrointestinal. A análise multifactorial mostrou que os níveis de creatinina pré-transplante, número de órgãos envolvidos e amiloidose miocárdica foram factores de risco importantes para a TRM, além de um aumento significativo da TRM em doentes com hipotensão grave e escores de estado físico >2 [24]. Um paciente do nosso grupo morreu nos 100 dias seguintes ao transplante e a causa de morte foi hemorragia hepática, provavelmente relacionada com o grave envolvimento hepático e coagulação anormal do paciente. Esta complicação é relativamente rara e só foi relatada como um caso isolado na literatura. O TRM neste grupo de doentes foi de 7,7%, o que foi inferior ao relatado no estrangeiro e pode estar relacionado com o pequeno tamanho da amostra, selecção de casos e ajuste da dose de Marfalan. A fim de reduzir o TRM, os pacientes foram estratificados de acordo com o número e tipo de órgãos envolvidos e a dose de Marfalan foi ajustada para 100, 140 e 200 mg/m2. confirmado. Este esquema de estratificação do risco foi também utilizado no presente estudo e teve um efeito positivo na redução do risco de transplante, e os pacientes do grupo de baixa dose mafran também tiveram um melhor resultado, pelo que acreditamos que o ajustamento da dose de mafran ainda tem alguma relevância clínica. Análise de complicações relacionadas com transplantação Outras complicações comuns durante o processo de transplante incluem náuseas, vómitos, diarreia, mucosite, edema, insuficiência hepática e renal, arritmia cardíaca, hemorragia e infecção, com uma incidência de 26-91% para grau de toxicidade II ou superior. As complicações nos nossos doentes foram semelhantes às relatadas na literatura, com náuseas, vómitos, mucosite, febre na fase granular e diarreia, permanecendo as principais complicações durante o tratamento, especialmente com uma incidência elevada de arritmias cardíacas e lesão renal aguda. A literatura relata a ocorrência de insuficiência renal aguda em cerca de 2l% dos casos, 50% dos quais são reversíveis. As reacções adversas ao Marfalan são a principal causa, com a idade, hipoproteinemia, proteinúria maciça e o uso de diuréticos como factores de alto risco. Num outro grande grupo de estudos, a incidência de insuficiência renal após transplante para amiloidose AL foi de 5% (14/277). Todos os doentes deste grupo tinham envolvimento renal e manifestações de síndrome nefrótica, o que pode ter levado a uma elevada incidência de lesão renal aguda. Todos os doentes recuperaram para níveis de base da função renal, excepto um doente que tinha continuado a progressão da função renal e iniciado o tratamento de diálise após seis meses. As complicações cardíacas são uma causa importante de TRM em pacientes com AL. Neste grupo de pacientes, embora não estivessem presentes complicações cardíacas fatais, sete pacientes desenvolveram vários tipos de arritmias, três das quais necessitavam de medicação antiarrítmica. Estes pacientes tinham uma combinação do próprio envolvimento cardíaco, e as arritmias ocorreram principalmente após a transfusão de células estaminais, o que estava relacionado em primeiro lugar com a toxicidade dos cardiomiócitos do seu próprio depósito amilóide [30] e, em segundo lugar, com o efeito tóxico do dimetil sulfóxido no miocárdio cardíaco degenerado por amilóide [31]. Outras complicações raras foram lesão hepática aguda, derrame pleural e septicemia, todas elas melhoradas com tratamento adequado. Menos complicações ocorreram durante o acompanhamento pós-transplante. Um paciente desenvolveu trombocitopenia grave, que foi considerada relacionada com factores tais como a longa duração da doença do paciente e tratamento prévio com marfalan. O resto dos pacientes não teve complicações no seguimento. Resumo: Os resultados deste estudo sugerem que o AHSCT continua a ser um dos meios mais eficazes de tratamento da amiloidose AL. Em pacientes rigorosamente seleccionados com amiloidose AL, o tratamento com AHSCT tem uma elevada taxa de resposta hematológica e orgânica. Embora a incidência de várias complicações relacionadas com transplantação seja elevada, as complicações fatais são raras. Observações de seguimento a curto prazo demonstraram a eficácia definitiva do tratamento com o AHSCT, com altas taxas de resposta dos doentes e tempos de resposta rápidos, mas a sua eficácia a longo prazo necessita de mais observações. A avaliação exaustiva das funções vitais dos órgãos dos pacientes antes do transplante e a selecção de pacientes adequados é uma parte importante da redução da TRM, enquanto que o ajustamento da dose de Marfalan de acordo com a estratificação de risco dos pacientes pode permitir que alguns pacientes de alto risco recebam transplantes com sucesso; deve ser dada especial atenção às mudanças nas funções vitais dos órgãos, tais como coração, rim e fígado durante o transplante, e deve ser fornecido tratamento atempado para permitir que os pacientes passem com segurança o período de transplante. Portanto, para pacientes com amiloidose AL, o tratamento com AHSCT é uma ferramenta segura e eficaz que é digna de promoção clínica.