Cancro do pulmão de células não pequenas 2010 Actualização da directriz NCCN
As Directrizes adoptam a última encenação de TNM recomendada pela Associação Internacional do Cancro do Pulmão (IASLC) em 2009. O número de casos NSCLC analisados nesta encenação ascendeu a 68.463. As revisões são apresentadas na encenação T e M, sem qualquer alteração na encenação N, e os detalhes incluem: ① Tumour ≤7cm é T2, >7cm é T3, enquanto T1 e T2 estão divididos em dois subgrupos a e b, ou seja, T1a ≤2cm, T1b >2cm e ≤3cm, T2a >3cm e ≤5cm, T2b >5cm e ≤ A fase global também foi actualizada em conformidade, com o T2aN0M0 e T2aN1M0 a serem actualizados da fase IB e IIB para a fase IIA, e o T4N0M0 e T4N1M0 a serem actualizados para a fase IIA, respectivamente. Os T2aN0M0 e T2aN1M0 foram alterados da fase IB e IIB para a fase IIA respectivamente, e o T4N0-1M0 foi actualizado da fase IIIB para a fase IIIA.
A nova encenação do TNM demonstra melhor as diferenças prognósticas entre as diferentes fases, mas como se baseia numa análise retrospectiva, o impacto sobre o prognóstico precisa de ser mais bem verificado por estudos subsequentes.
Tratamento de NSCLC avançado
Ressecção cirúrgica
A cirurgia radical é o tratamento de escolha para pacientes com NSCLC avançado, mas para pacientes com condições subjacentes localmente deficientes que não podem ser submetidos a cirurgia radical, radioterapia radical ou ressecção cirúrgica limitada pode melhorar a sua taxa de vida de 5 anos. Portanto, as Directrizes recomendam que a radioterapia radical ou a ressecção cirúrgica limitada seja viável para aqueles com negatividade dos gânglios linfáticos mediastinais de fase I e II que são clinicamente inoperáveis (recomendação de categoria 2A), e que as Directrizes para cirurgia e radioterapia sejam removidas. Em particular, a ressecção cirúrgica limitada inclui: ressecção pulmonar segmentar (de preferência) ou em cunha, e é reservada a três grupos especiais: (i) aqueles que podem salvar pouco tecido pulmonar ou não podem ser submetidos a cirurgia radical devido a outras comorbidades significativas; (ii) aqueles com um nódulo periférico ≤2 cm e pelo menos um dos seguintes tipos histológicos: carcinoma broncoalveolar simples ou TAC que mostra alterações do nódulo vítreo em ≥50%; (iii) aqueles com seguimento por imagem de tumor Duplicação do tempo ≥ 400 dias (recomendação da Categoria 2B).
Tratamento adjuvante
As Directrizes definem ainda a população para a qual a terapia adjuvante é indicada após a cirurgia. As Directrizes já não recomendam a quimioterapia adjuvante como opção de tratamento para doentes em fase IA e não em fase de alto risco IB. Os pacientes com margens pós-operatórias positivas na fase IA ainda são considerados avançados na prática e a ressecção secundária é o tratamento de escolha. A quimioterapia directa concorrente só é recomendada na categoria 2B e a quimioterapia adjuvante já não é recomendada após cirurgia ou quimioradioterapia. Não há actualizações das Directrizes relativas ao tratamento da fase IB com margens de corte positivas e quimioterapia adjuvante na fase II.
A IB de alto risco acrescentou tumor >4cm, envolvimento pleural sujo e Nx (incapaz de avaliar a morfologia dos gânglios linfáticos) à lista original. Com base nos resultados da análise do subgrupo do estudo CALGB9633, a directriz recomenda a paragem da quimioterapia adjuvante pós-operatória em pessoas com tumores >4cm. O envolvimento da pleura suja sugere que as margens cirúrgicas estão próximas do tumor, o que poderia levar a uma ressecção inadequada, enquanto que o Nx sugere uma falta de depuração dos gânglios linfáticos e um maior risco de recidiva neste grupo do que nos doentes que não se encontram na fase de alto risco IB, daí a recomendação de quimioterapia adjuvante, mas a directriz não fornece provas primárias baseadas em provas.
Para radioterapia simultânea em doentes em fase IIA e IIB com factores adversos (desobstrução inadequada dos gânglios linfáticos, invasão dos gânglios linfáticos extracapsulares, múltiplos gânglios linfáticos positivos e margens de corte positivas) e margens de corte negativas, a recomendação na directriz é rebaixada para a categoria 3 devido à grande divergência de opinião dos peritos.
Tratamento da fase T3II
O conceito de T3 fase II foi alargado para incluir tumores >7cm, nódulos satélite no mesmo lóbulo (anteriormente T4) e T3 com invasão directa da parede torácica ou pleura mediastinal, com tratamento para T3>7 (tumores >7cm) e satélites T3 (nódulos separados no mesmo lóbulo) sob a forma de ressecção completa + quimioterapia adjuvante pós-operatória. Para o cancro do pulmão T3 fase II que invade a parede torácica, mediastino ou perto da traqueia, a lobectomia ou pneumonectomia total e dissecção do gânglio linfático mediastinal é preferível se a avaliação pré-operatória for ressecável. Se a avaliação pré-operatória for considerada como não previsível, é preferível a radioterapia simultânea. Após 2-3 ciclos de quimioterapia e radioterapia 40Gy, a ressecabilidade cirúrgica é reavaliada e a cirurgia é realizada se for ressecável, enquanto a radioterapia continua se não previsível.
Tratamento da fase inicial parcial do NSCLC
O NSCLC parcial da fase inicial refere-se principalmente a tumores das fases IIIA e IIIB, incluindo invasão da parede torácica, proximidade das vias aéreas ou órgãos importantes do mediastino (T3-4), gânglios linfáticos positivos nas estações N2 ou N3, bem como tumores do sulco supraglótico e nódulos pulmonares isolados.
Tratamento da fase IIIA
A fase IIIA do NSCLC tem a capacidade de tratamento radical cirúrgico. A terapia combinada multidisciplinar continua a ser a forma de tratamento recomendada e a actualização das Directrizes centra-se na discussão da melhor forma de tratamento.
Para pacientes com estádio IIIA T4N0-1, a viabilidade da cirurgia deve ser primeiramente avaliada por um internista experiente. O tratamento preferido para tumores ressecáveis é a cirurgia (recomendação de Categoria 1), com a opção de quimioterapia neoadjuvante pré-operatória ou quimioterapia (recomendação de Categoria 2A) para alcançar a redução do estádio e reduzir potenciais micrometástases e melhorar a vida sem doenças. Em caso de ressecção completa, é considerada a quimioterapia adjuvante pós-operatória. Se as margens forem positivas, recomendar radioterapia pós-operatória e quimioterapia de regime contendo platina.
Existem duas categorias de positividade dos gânglios linfáticos N2: a positividade N2 “inevitável”, que não é detectada no pré-operatório, mas é encontrada na patologia pós-operatória, e a positividade N2, que é avaliada no pré-operatório. Como a recorrência parcial é a forma mais rara de recorrência, a radioterapia deve ser iniciada o mais cedo possível, e na prática o campo de radioterapia pós-operatória nos centros locais inclui a extremidade cortada para aumentar a recorrência parcial. Por este motivo, a palavra “mediastino” foi suprimida do termo “radioterapia pós-operatória” e substituída pelo termo “radioterapia pós-operatória”. Para aqueles que foram avaliados pré-operatoriamente como N2 positivos, as Directrizes revisitam o tratamento de T3N2M0. Para T3>7, a avaliação de viabilidade cirúrgica ainda é recomendada após quimioterapia neoadjuvante ou quimioterapia de indução, enquanto que para outros T3N2M0, a quimioterapia radical concorrente é recomendada, sem parar a meio para a avaliação de viabilidade cirúrgica. Estudos demonstraram que a quimioradioterapia por indução seguida de ressecção endoscópica não melhora a sobrevivência global em N2 positivo NSCLC, e análises de subgrupos demonstraram que os pacientes que recebem lobectomia vivem melhor do que a quimioradioterapia directa síncrona, mas aqueles com pneumonectomia total vivem pior do que a quimioradioterapia directa síncrona. Como resultado, as Directrizes já não recomendam a consideração de cirurgia para este grupo localizado de pacientes.
Tratamento da fase IIIB
As Directrizes adoptam o novo fragmento de fase TNM, e a expressão da fase IIIB NSCLC foi actualizada em conformidade, incluindo principalmente: tumores ressecáveis sem focos de satélite (T3-4N0-1M0) entram na fase IIB ou IIIA, tumores com derrame pleural entram na fase IV, tumores sem derrame pleural, tumores não ressecáveis e tumores N3 permanecem na fase IIIB, e a disposição destes casos é fundamentalmente diferente da edição de 2009 do NCCN A disposição destes casos é fundamentalmente diferente da edição de 2009 das directrizes da NCCN. O tratamento do NSCLC com focos de satélite ressecáveis, dependendo do lóbulo do pulmão em que os focos de satélite estão localizados, entra na fase IIB, IIIA ou IV, como indicado pelo tratamento dos nódulos pulmonares localizados.
Tratamento de tumores de sulcos supraglóticos
Os tumores do sulco supraglótico têm um estatuto especial e são, portanto, listados separadamente. A edição de 2009 das directrizes NCCN não faz distinção entre T3 e T4 porque por vezes é difícil distinguir entre os dois. Na prática, contudo, os tumores do sulco supraclavicular de fase T3 são claramente ressecáveis, pelo que as Directrizes estabelecem um processo de tratamento separado para esta parte do tumor, ou seja, quimioradioterapia simultânea precedida de ressecção cirúrgica e quimioterapia sequencial adjuvante. os tumores do sulco supraclavicular de fase T4 são divididos em dois grupos: ressecáveis e não ressecáveis, e o processo de tratamento subsequente difere da edição de 2009 das Directrizes NCCN.
Gestão de nódulos pulmonares
Os nódulos metástases nos pulmões, embora chamados “metástases”, têm um prognóstico diferente do que o fluido plasmático maligno ou metástases para outros órgãos, e podem ser curáveis se forem cirurgicamente ressecáveis. Com base na nova encenação, as Directrizes subdividem os nódulos metastáticos no pulmão em três tipos: o mesmo lóbulo do local primário (T3), o mesmo pulmão mas um lóbulo diferente (T4) e metástases intrapulmonares contralaterais (M1a), e fornecem directrizes de tratamento para cada um deles.
Nos dois primeiros casos, se o local primário for reectável, as Directrizes recomendam a cirurgia com quimioterapia adjuvante para aqueles com margens negativas e quimioradioterapia simultânea para aqueles com margens positivas que a possam tolerar. Para as metástases intrapulmonares contralaterais, as Directrizes recomendam duas formas de tratamento. Uma é a terapia neoadjuvante pré-operatória (incluindo quimioterapia de indução ou quimioterapia de indução), e a quimioterapia adjuvante pós-operatória pode ser monitorizada para aqueles com margens negativas ou seleccionada com base na sensibilidade e tolerância do paciente à quimioterapia pré-operatória; para aqueles com margens positivas, se a radioterapia pré-operatória não tiver sido administrada, a radioterapia pós-operatória deve ser administrada primeiro, caso contrário a quimioterapia correctiva deve ser interrompida. A outra é o tratamento cirúrgico directo com quimioterapia adjuvante para aqueles com margens de corte negativas e quimioterapia sequencial com quimioterapia simultânea para aqueles com margens de corte positivas. Para metástases pulmonares isoladas, se ambos os focos primários e metastáticos forem curáveis, as Directrizes recomendam que sejam tratados separadamente do cancro primário.
Tratamento de NSCLC recorrente e metastático
Como o tratamento e prognóstico de derrame pleural ou pericárdico maligno está mais próximo do da fase inicial do NSCLC, o novo sistema de encenação TNM classifica-o como fase IV e os seus critérios de gestão são actualizados com a fase.
Metástases de órgãos isolados
Numerosos estudos demonstraram que as metástases cerebrais isoladas podem beneficiar da cirurgia e que a adição de radioterapia cerebral completa (WBRT) prolonga o tempo de vida global, daí as Directrizes listarem a ressecção cirúrgica de metástases cerebrais + WBRT como uma recomendação de Categoria 1. Uma meta-análise mostrou que para pacientes com uma a três metástases cerebrais, a WBRT seguida de radioterapia planar orientada (SBRT) poderia prolongar a vida global, mas não há provas suficientes de aumento dos danos neurológicos, pelo que a directriz apenas recomenda a WBRT seguida de SBRT como uma recomendação de categoria 2B. Para pacientes que não podem tolerar cirurgia para metástases cerebrais, a SBRT ± WBRT continua a ser recomendada (recomendação de categoria 2A).
As metástases adrenais isoladas representam aproximadamente 33% dos casos de cancro do pulmão, e o painel estava mais dividido sobre se as metástases poderiam ser ressecadas primeiro, pelo que a directriz permanece como uma recomendação de categoria 3. Além disso, como a radioterapia (radioterapia em conformidade 3D ou SBRT) ou a fusão por radiofrequência podem proporcionar um benefício de sobrevivência positivo no cancro do pulmão avançado inoperável, as Directrizes alteram a gestão das metástases supra-renais de “ressecção” para “tratamento parcial”, ou seja, para além da cirurgia Além da cirurgia, estão disponíveis opções de tratamento tais como radioterapia ou ablação por radiofrequência.
Para pacientes anatomicamente ressecáveis mas inoperáveis, as Directrizes recomendam a SBRT para o local primário, mas apenas como recomendação de categoria 2B devido à falta de evidência clínica primária. Para aqueles que são anatomicamente irreconhecíveis, não há actualizações das Directrizes.
Tratamento de primeira linha
Nos últimos anos, com a publicação de muitos estudos clínicos, o leque de opções de tratamento de primeira linha do NSCLC fase IV expandiu-se acentuadamente. As Directrizes fazem recomendações de tratamento de primeira linha com base no estado físico do paciente (PS).
Há cinco recomendações para NSCLC em fase inicial com PS de 0 a 1: quimioterapia (recomendação Classe 1), bevacizumab + quimioterapia para populações apropriadas (recomendação Classe 2A), pemetrexed + cisplatina para populações apropriadas (recomendação Classe 1), cetuximab + vincristina/cisplatina (recomendação Classe 2B), e erlotinib para aqueles com regressão do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) (recomendação Classe 2A). Nas primeiras quatro recomendações, a directriz foi actualizada com alterações à população apropriada e ao nível de recomendação com base nos dados do estudo, por exemplo, removendo “nenhuma metástase cerebral” da população apropriada para bevacizumab, esclarecendo que o pemetrexed + cisplatina não é adequado para doentes com cancro escamoso, e reduzindo o nível de recomendação para cetuximab em combinação com quimioterapia para a categoria 2B. As Directrizes recomendam novamente claramente o uso de erlotinib para aqueles com regressão EGFR. Vários estudos demonstraram a eficácia do tratamento de primeira linha com gefitinibe ou erlotinibe em doentes com progressão de EGFR. O estudo IPASS da Ásia mostrou um risco mais baixo de prisão de doenças com gefitinibe de primeira linha do que com paclitaxel+carboplatina para aqueles com progressão de EGFR, mas o oposto foi verdadeiro para aqueles sem progressão.
Relativamente ao NSCLC em fase inicial com o PS ≥ 2, há duas alterações principais nas Directrizes. Em primeiro lugar, para pacientes com PS de 2, a quimioterapia de combinação de duas drogas à base de platina é uma opção, mas doses completas de cisplatina devem ser administradas selectivamente, uma vez que esta população local pode ser menos tolerante à quimioterapia. Em segundo lugar, o estudo IPASS incluiu pacientes com NSCLC em fase inicial com PS=2, e esta população local pode ainda beneficiar de gefitinibe de primeira linha se a progressão do EGFR estiver presente. Além disso, um estudo da fase III no Japão mostrou que o benefício do gefitinibe de primeira linha também estava presente naqueles com um PS de 3 a 4. Uma vez que o gefitinib não está disponível nos EUA, o Guia recomenda o erlotinib comparável na primeira linha para os pacientes com NSCLC em fase inicial com progressão de EGFR com PS ≥ 2. A partir das Directrizes, o erlotinibe é indicado para pacientes com várias pontuações de PS com mutações EGFR, mas os resultados de vários estudos demonstraram que os pacientes com mutações de KRAS não beneficiam da terapia com inibidor da tirosina quinase EGFR (TKI), pelo que as Directrizes voltam a salientar que o tratamento que não o erlotinibe deve ser considerado em primeiro lugar em relação a esta população local.
Terapia de manutenção
Como a quimioterapia de primeira linha continua apenas durante 4-6 ciclos, a questão do seguimento com a terapia de liberdade condicional ou de manutenção tornou-se uma das principais preocupações nos últimos anos, tendo surgido muitos ensaios clínicos. Com base nos resultados destes estudos, a directriz declara que a terapia de manutenção ou acompanhamento é viável, e divide a terapia de manutenção em duas categorias: (i) terapia de manutenção contínua, o que significa que após 4-6 ciclos de terapia de primeira linha, se não houver cessação da doença, terapia de manutenção com até um fármaco que foi utilizado na terapia de primeira linha; (ii) terapia de manutenção com um fármaco diferente, o que significa que após 4-6 ciclos de terapia de primeira linha, se não houver cessação da doença, terapia de manutenção com outro fármaco que não está incluído na primeira linha (ii) terapia de manutenção com outro medicamento não incluído no regime de primeira linha após 4-6 ciclos de terapia de primeira linha, se não houver paragem da doença. Não há provas que apoiem o uso de medicamentos citotóxicos tradicionais para a terapia de manutenção contínua. Com base nos estudos ECOG4599, FLEX e JMEN, as recomendações de orientação para a terapia de manutenção contínua incluem: (i) bevacizumab (recomendação de classe 1), mas apenas após 4-6 ciclos de quimioterapia com duas drogas contendo platina combinada com bevacizumab; (ii) cetuximab (recomendação de classe 1), mas apenas após 4-6 ciclos de cisplatina + vincristina combinada com cetuximab; (iii) pemetrexed (classe 2B recomendação de categoria 2B), apenas para pacientes com cancro não-químico. Para a terapia de manutenção com um interruptor, as recomendações das directrizes são todas baixas: (i) pemetrexed (recomendação de categoria 2B), apenas para pacientes com cancro não-químico; (ii) erlotinib (recomendação de categoria 2B); e (iii) docetaxel (recomendação de categoria 3). As provas para as duas primeiras recomendações vêm do estudo JMEN e do estudo SATURN. Faltam provas de terapia de manutenção de docetaxel e o painel estava mais dividido.
Tratamento de segunda linha
O Erlotinib foi recomendado pelas Directrizes para o tratamento de primeira linha de pacientes com progressão de EGFR, pelo que não existe um nível primário de evidência médica baseada em provas para informar a escolha das opções de tratamento após o insucesso. Como a platina é o principal agente utilizado no tratamento do NSCLC, a sua eficácia é clara. Assim, o painel pensou que um regime de combinação de duas drogas contendo platina poderia ser escolhido após a cessação do tratamento de erlotinibe de primeira linha (recomendação de categoria 2B). Além disso, a análise subgrupo do estudo BR.21 mostrou que os pacientes com EGFR progressivo tinham o potencial de beneficiar de tratamento de segunda linha com erlotinibe, e que a população beneficiária incluía pacientes com uma PS de 3. Por conseguinte, o painel pensou que os pacientes com PS=4 também podiam beneficiar disto, mas apenas na população com mutação EGFR.
O pemetrexed tem uma eficácia comparável ao docetaxel no tratamento de segunda linha, mas com menos efeitos adversos, e as Directrizes afirmam que o pemetrexed é superior ao docetaxel para o tratamento de doentes com adenocarcinoma e carcinoma de grandes células.
As directrizes da teoria clínica desenvolvidas pela National Comprehensive Cancer Network (NCCN) são actualmente as principais directrizes de referência para o tratamento oncológico na China. Com o lançamento das últimas provas baseadas em provas para o cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC), as Directrizes da Teoria Clínica NCCN para o Cancro do Pulmão de Células Não Pequenas (Edição 2010) (doravante referidas como as Directrizes) foram também actualizadas em conformidade. Uma breve panorâmica das actualizações das Directrizes é fornecida abaixo.
Rastreio e acompanhamento
Há poucas alterações a esta parte da directriz, principalmente em três áreas: (1) as probabilidades de metástases dos gânglios linfáticos são muito baixas nos gânglios carcinoma periféricos isolados a serem operados, pelo que as investigações invasivas pré-operatórias devem ser evitadas, pelo que a directriz recomenda a broncoscopia intra-operatória para este grupo, mas, por prudência, é limitada às pessoas com estádio IA (T1abN0 periférico); (2) ultra-som endoscópico brônquico – aspiração de agulha transmural (EBUS-TBNA) (ii) a aspiração bronco-endoscópica por ultra-som-transmissão da agulha (EBUS-TBNA) demonstrou ser superior para o estadiamento da doença e diagnóstico de lesões mediastinais, com maior sensibilidade e especificidade em comparação com a PET/CT, sendo por isso recomendada nas Directrizes como um teste de avaliação de pré-tratamento para pacientes em fase I e II (recomendação de categoria 2B); (iii) uma vez que não existem fortes evidências que apoiem a utilização de PET ou RM do cérebro para acompanhamento de rotina, as Directrizes não recomendam nenhum dos testes. As Directrizes não recomendam nenhum destes testes para acompanhamento de rotina.
Após o lançamento da nova encenação TNM para o NSCLC, a edição de 2010 das Directrizes está agora disponível. Com base em algumas provas primárias, as Directrizes recomendam muitas novas modalidades de tratamento, mas existe ainda uma falta significativa de consenso e são necessários mais ensaios clínicos para os validar e apoiar. Certamente, os académicos internacionais devem ser selectivos quanto às actualizações das Directrizes, e referir-se a mais provas de estudos internacionais ao desenvolver a versão chinesa das Directrizes para melhor se aplicarem à população chinesa.