O linfoma difuso de grandes células B (DLBLC) é o subtipo mais prevalente de linfoma não-Hodgkin (NHL), representando 30-50% de todos os casos de NHL adultos, com uma idade média de início superior a 60 anos. As directrizes de 2008 da Organização Mundial de Saúde (OMS) para a classificação das neoplasias linfo-hematopoiéticas distinguiram mais de 15 subtipos de DLBCL, e com a descoberta de novos marcadores moleculares nos últimos anos, o sistema de diagnóstico e prognóstico de DLBCL tem sido continuamente melhorado. Ao mesmo tempo, o International Prognostic Index (IPI) para DLBCL, que é amplamente utilizado na prática clínica, deriva principalmente da era da quimioterapia (CHOP), enquanto que o actual tratamento de primeira linha de DLBCL adopta principalmente a estratégia de imunochemoterapia combinada. Neste documento, resumimos e descrevemos os novos marcadores de prognóstico para DLBCL (DLBCL não específico, daqui em diante) nos últimos anos. Indicadores de prognóstico clínico O sistema de prognóstico mais utilizado para DLBCL na prática clínica é ainda o sistema de pontuação de prognóstico IPI, que contém cinco parâmetros de prognóstico clínico, incluindo idade, desidrogenase láctica (LDH), estado físico (ECOG), fase da doença e infiltração extra-nodal, e divide os pacientes DLBCL em quatro subgrupos de prognóstico diferentes de acordo com a pontuação, com sobrevida de 5 anos variando entre 26-73%, enquanto o IPI, devido à sua O IPI é amplamente utilizado na prática clínica porque contém apenas 5 indicadores simples e fáceis de usar, mas como o resumo do valor prognóstico do sistema IPI é baseado em pacientes DLBCL tratados apenas com quimioterapia, o seu valor prognóstico é reduzido na era actual em que o rituximab é amplamente utilizado como tratamento de primeira linha. A actual mudança nas modalidades de tratamento de primeira linha para DLBCL, com rituximab combinado com regimes CHOP (semelhantes) a tornar-se a opção preferida para a maioria dos pacientes DLBCL, levou a um número crescente de equipas de investigação a explorar sistemas de pontuação prognóstica mais apropriados para a era do rituximab. O sistema de pontuação prognóstica do IPI modificado (R-IPI), mantendo os cinco parâmetros do IPI original inalterados, simplifica os quatro grupos de estratificação de risco originais em três, o grupo “muito bom prognóstico” (0 pontos), o grupo “bom prognóstico” (1-2 pontos) e o grupo “mau prognóstico” (1-2 pontos). ) e o grupo “mau prognóstico” (3-5 pontos), com 4 anos de sobrevivência global de 94%, 79% e 55%, respectivamente, um bom diferenciador para DLBCL na era do rituximab. Ao analisar a base de dados NCCN de 1650 pacientes DLBCL tratados com imunochemoterapia combinada de 2000-2010, o sistema de pontuação prognóstica NCCN-IPI foi proposto com base nos 5 parâmetros prognósticos originais do IPI, subdivididos ainda para a idade e LDH, e dividiu todos os pacientes em 4 grupos de estratificação de risco com SO de 5 anos de Além do IPI e do seu sistema modificado de pontuação prognóstica, mais estudos descobriram que alguns indicadores de prognóstico clínico aplicáveis a outros tumores são também clinicamente relevantes em doentes DLBCL, tais como pontuação de Glasgow do doente, contagem e proporção de linfócitos e monócitos absolutos no sangue periférico, cadeia ligeira sem soro e níveis séricos de vitamina D, etc. Em resumo, os indicadores clínicos são amplamente utilizados como um sistema prognóstico para DLBCL devido à sua simplicidade e facilidade de utilização, mas são limitados pelo facto de não reflectirem as características biológicas do próprio tumor. Origem celular e análise genómica DLBCL é uma malignidade de origem celular B e é classificada de acordo com a sua origem como sendo de centro germinal (GCB) e centro pós-germinal (não-GCB) ou origem celular activada (ABC). Pensa-se que a origem celular esteja intimamente relacionada com a patogénese da doença e que tenha valor prognóstico. O padrão ouro actual para detectar a origem das células DLBCL é baseado no perfil de expressão genética (GEP), que classifica com maior precisão o DLBCL em GCB, ABC e linfoma mediastinal primário de grandes células B, e outros estudos descobriram que o GCB-DLBCL tem um SO mais longo quando tratado também com R-CHOP. Uma equipa do Canadá utilizou o Lymph2Cx, um ensaio de expressão de genes digitais baseado em 20 genes relacionados, para analisar a origem das células DLBCL em amostras de tecido embebido em parafina e considerou-o altamente preciso. Embora o método GEP seja mais preciso, ainda não é rotineiramente realizado mesmo em países desenvolvidos como a Europa e os EUA devido ao seu elevado custo e fraca aplicabilidade clínica devido aos elevados requisitos das amostras. Os sistemas de tipagem clínica mais utilizados são Han, Choi, Tally e Visco-Young, dos quais Han é o mais utilizado porque utiliza apenas três indicadores, CD10, BCL6 e MUM-1, e tem um bom acordo com os resultados do GEP. mais amplamente. Na era pré-Rituximab, a origem celular era considerada um dos mais importantes indicadores prognósticos para os doentes DLBCL, mas com o advento do Rituximab e as limitações da própria técnica imunohistoquímica (IHC), o seu valor prognóstico tornou-se controverso e vários estudos até mostraram resultados contraditórios. Em contraste, a nossa análise de 244 pacientes DLBCL com diferentes sistemas de tipagem de origem celular revelou que também havia grandes diferenças entre os sistemas de tipagem Han, Choi, Tally e Visco-Young, e entre 101 pacientes com DLBCL primários tratados com o regime R-CHOP (como) baseado em Hans e Tally, havia uma Não houve diferenças estatísticas entre os quatro sistemas de tipagem de origem celular no OS. O advento de tecnologias de alto rendimento, incluindo sequenciação integral e profunda, levou também à identificação de múltiplas mutações moleculares, incluindo MYD88, EZH2, CARD11, FOXO1 e polimorfismos de nucleótidos únicos, envolvendo anomalias em múltiplas vias de sinalização, incluindo BCR, NK-κB, NOTCH, receptores tipo Toll-like e PI3K, permitindo uma melhor compreensão da patogénese de DLBCL e da susceptibilidade à doença. Outros estudos revelaram que as anomalias em FOXO1, MYD88 e EZH2 podem estar associadas ao prognóstico de DLBCL, mas é necessária uma maior validação de grandes amostras. Novos marcadores moleculares Com o rápido desenvolvimento da investigação básica e da tecnologia de alto rendimento, foi descoberta nos últimos anos uma variedade de anomalias moleculares associadas à DLBCL. A descoberta destas novas anomalias moleculares não só aprofunda a compreensão da patogénese da DLBCL, mas também tem implicações importantes para o prognóstico da DLBCL, e pode mesmo fazer avançar a melhoria de um novo sistema de tipagem para DLBCL. O MYC, como proto-oncogene, desempenha um papel importante na proliferação, apoptose e outros processos fisiopatológicos importantes de muitos tumores, e o rearranjo do gene MYC é uma alteração característica no linfoma de Burkitt. Verificou-se que os pacientes DLBCL com divisão do gene MYC tiveram uma sobrevida significativamente mais curta do que os pacientes normais, com PFS e OS de 5 anos de 31% vs. 66% e 33% vs. 72%, respectivamente. O BCL2 e BCL6 foram considerados como tendo algum significado prognóstico na era pré-rituximab, mas o seu fraco valor prognóstico foi ultrapassado com a introdução do rituximab. Nos últimos anos, com a utilização generalizada da tecnologia FISH, foi gradualmente identificado um novo subtipo de DLBLC com base nos estudos acima referidos, com anomalias genéticas tanto MYC como BCL2/BCL6. Para este DLBLC com anomalias biológicas moleculares específicas, chama-se linfoma duplo hits (DHL), que na sua maioria se apresenta clinicamente como altamente agressivo com múltiplos factores de mau prognóstico, incluindo Estágio tardio da doença, LDH elevado, IPI elevado, envolvimento da medula óssea e do SNC, e uma sobrevida mediana de menos de 12 meses para a maioria dos pacientes, mesmo após quimioterapia de imunocombinação muito agressiva. A sobreexpressão dos genes MYC, BCL2 e BCL6 também é encontrada em alguns doentes DLBCL que utilizam o IHC mais simples e fácil, e ocorre a uma taxa mais elevada do que a detectada pelas técnicas genéticas FISH, e a análise de sobrevivência também revela que os doentes com sobreexpressão da proteína MYC têm um prognóstico mais fraco, e se os níveis de proteína MYC e BCL2/ BCL6 forem sobreexpressos, então esses doentes tornam-se A DHL baseada no IHC também tem um prognóstico mais pobre e uma sobrevivência mais curta. Em 250 casos primários de DLBCL, descobrimos que as taxas de anomalias MYC, BCL2 e BCL6 baseadas em FISH eram 13,8%, 12,5% e 32,7% respectivamente, enquanto as taxas de anomalias baseadas em IHC eram significativamente mais elevadas em 36,7%, 57,6% e 66,1% respectivamente, e que tanto as anomalias MYC (FISH ou/e IHC) como A DHL (FISH ou/e IHC) teve uma sobrevivência significativamente mais curta e um pior prognóstico. Análises posteriores revelaram que a amplificação anormal do número de cópias genéticas de MYC, BCL2 e BCL6 pode também ser um factor importante no prognóstico do DLBCL. A expressão do CD5 em DLBCL é cerca de 5-10%, e um estudo retrospectivo revelou que a maioria do CD5+ DLBCL tem uma apresentação clínica mais agressiva e é mais propensa à infiltração extra-nodal e do sistema nervoso central, o que é um factor de mau prognóstico para DLBCL. Pensa-se que o CD30 é mais altamente expresso em gânglios linfáticos no linfoma mesenquimatoso de grandes células e na doença de Hodgkin, mas estudos recentes descobriram que a expressão do CD30 está presente em aproximadamente 25% dos doentes DLBCL, e estes doentes têm um prognóstico relativamente melhor e uma sobrevivência mais longa em comparação com o CD30-DLBCL. No entanto, outros estudos descobriram que os pacientes com CD30+ DLBCL que também têm infecção por EBV têm um prognóstico mais fraco e requerem um tratamento mais agressivo, e o advento do brentuximab vedotina proporcionou novas ideias para visar a qualidade nestes pacientes. As mutações no TP53 estão presentes em cerca de 20% dos pacientes e são susceptíveis de estar associadas à conversão de linfomas inertes em DLBCL e de ser um mau factor de prognóstico em DLBCL, e o mau valor prognóstico das mutações no TP53 permanece mesmo na era R-CHOP. Outros indicadores de prognóstico associados ao EBV DLBCL nos idosos teriam sido um fenótipo específico de DLBCL, mas o nosso estudo descobriu, ao testar o ADN EBV do sangue periférico e a expressão EBER em amostras de gânglios linfáticos de doentes DLBCL, que a infecção por EBV nos nossos doentes DLBCL ainda está presente em adultos jovens e é um mau indicador de prognóstico, enquanto o teste de ADN EBV do sangue periférico é um mau indicador de prognóstico porque pode ser dinamicamente A monitorização dinâmica dos títulos de EBV do sangue periférico está também intimamente relacionada com a resposta ao tratamento e prognóstico da DLBCL. O valor prognóstico da avaliação de PET/CT em DLBCL está cada vez mais a ser investigado. O valor prognóstico da avaliação de PET/CT em DLBCL no diagnóstico inicial e após o fim do tratamento é relativamente claro, enquanto a interpretação dos resultados da avaliação intercalar de PET/CT ainda é controversa. Como tecnologia emergente, existem ainda muitos aspectos do PET/CT que precisam de ser explorados e melhorados, incluindo as vantagens e desvantagens de diferentes parâmetros como o SUVmax, ΔSUV, o volume metabólico de tumores de todo o corpo (WBMTV) e diferentes métodos de interpretação como o método visual e o quintil de Deville. Sendo um tumor linfóide altamente heterogéneo, o DLBCL caracteriza-se por uma grande variação na biologia do tumor, apresentação clínica, resposta ao tratamento e prognóstico. Contudo, a integração de novos indicadores e sistemas clássicos de pontuação de IPI ainda é confusa para os clínicos; ao mesmo tempo, o valor prognóstico dos indicadores originais pode mudar devido ao aparecimento de novos medicamentos, tais como lenalidomida e Ibrutinibe, que estão constantemente a mudar o modo de tratamento DLBCL.