A epilepsia resistente aos medicamentos representa 1/4 dos pacientes com epilepsia; é definida como epilepsia que falha após a aplicação de dois (ou mais) medicamentos antiepilépticos apropriados em doses razoáveis e adequadas (isoladamente ou em combinação); as convulsões iniciais frequentes e as lesões orgânicas, especialmente a esclerose hipocampal, são factores de alto risco. Principais mecanismos de resistência aos fármacos: A expressão da P-glycoproteína e outros efluxos transportadores são elevados no cérebro de pacientes com epilepsia resistente a drogas. Alterado alvo de acção de drogas antiepilépticas: No cérebro dos pacientes com epilepsia do lobo temporal resistente à carbamazepina, a carbamazepina não consegue bloquear as correntes rápidas de sódio nas células de grânulos denteados hipocampais, presumivelmente porque os polimorfismos no gene SCN2A que codifica a subunidade α2 do canal neuronal de sódio tornam o organismo resistente às drogas que actuam nos canais de sódio. Os medicamentos anti-epilépticos existentes controlam apenas os sintomas e raramente actuam sobre a patogénese. Por exemplo, foram identificados auto-anticorpos para múltiplos canais iónicos e receptores associados à excitação e inibição dos neurónios no cérebro de alguns doentes com epilepsia; os medicamentos antiepilépticos gerais geralmente não funcionam nestes doentes, e a imunoterapia pode ser eficaz. Princípios de tratamento: Excluir pseudoresistência Identificar sintomas extraepilépticos Combinação de medicamentos Novos medicamentos Cirurgia ou Dieta minimamente invasiva.