Os imunossupressores são drogas que têm um efeito supressor sobre a resposta imunitária do corpo. Como muitas doenças reumáticas surgem como resultado da hiper-imunidade no corpo, os imunossupressores podem ser usados para controlar a progressão de muitas doenças reumáticas e assim ter um efeito terapêutico. Agentes alquilantes, tais como ciclofosfamida e antimetabolitos, metotrexato e azatioprina são hoje comummente utilizados. Os imunossupressores são frequentemente utilizados em doenças reumáticas mais graves ou que progridem rapidamente e onde os AINS ou a terapia hormonal não são eficazes. Contudo, muitas vezes não são utilizados como drogas de primeira linha de rotina devido aos efeitos secundários tóxicos significativos. Os principais efeitos secundários da ciclofosfamida são a supressão da medula óssea, causando leucopenia, eritrocitopenia e anemia, e podem também causar reacções gastrointestinais graves, tais como náuseas e vómitos. Como os seus metabolitos são excretados na urina e irritam a uretra, pode levar a cistite hemorrágica com urgência urinária, frequência e hematúria, e em casos graves, a cancro. Também pode causar redução da fertilidade. Não é necessário parar o tratamento para a queda temporária do cabelo causada pela ciclofosfamida. O metotrexato e azatioprina também têm efeitos secundários, tal como descritos acima, e devem ser utilizados adequadamente sob a orientação de um médico.