Há muitas formas de classificar os tumores, incluindo a fase 1, fase 2, fase 3, fase 4 de acordo com os benignos e malignos; tumores in situ e tumores metastáticos de acordo com o facto de serem metastáticos ou não; cancro do pulmão, cancro rectal, cancro do fígado, etc., de acordo com o local de ocorrência. Com a popularidade da imunoterapia, especialmente dos “inibidores de pontos de teste imunológico”, a comunidade científica chegou recentemente a uma nova classificação: “tumores quentes” e “tumores frios”. Se ainda não ouviu falar deles, está fora. O que é isto? Existe alguma diferença de temperatura entre os diferentes tumores? O termo “tumores quentes e frios” no início soa um pouco como o termo “deficiência de Yang e Yin” na medicina chinesa, mas é um novo termo que surgiu no campo da investigação autêntica do cancro ocidental. O termo “quente e frio” reflecte principalmente o número, tipo e estado das células imunitárias de um tumor. Ao contrário da crença popular, um tumor não é uma massa de células cancerosas reunidas de forma irregular, mas um sistema complexo no qual não existem apenas células cancerosas, mas também muitas células normais simbióticas, tais como células dos vasos sanguíneos e células imunitárias, que interagem e se influenciam mutuamente. As células imunitárias são o tipo comum de células normais que vivem em simbiose com células cancerígenas. Se as células cancerosas estão rodeadas por mais células imunitárias que reconhecem as células cancerosas, então o tumor é um “tumor quente” e vice-versa. A razão pela qual estamos preocupados com as células cancerosas quentes e frias é que os muito procurados “inibidores de pontos imunitários” são muito eficazes contra um grande número de “tumores quentes” e largamente ineficazes contra os “tumores frios”. A razão é que os muito procurados “inibidores do ponto de imunidade” são muito eficazes contra um grande número de tumores “quentes”, mas largamente ineficazes contra os “frios”. Porque é que os tumores são “quentes e frios”? Os tumores devem ser capazes de escapar à vigilância das células imunitárias para que se desenvolvam. No primeiro caso, as células imunitárias reconheceram e cercaram as células tumorais, mas as células tumorais evoluíram para iniciar a imunossupressão, impedindo as células imunitárias de matar as células cancerosas. Se observarmos este tipo de tumor ao microscópio, veremos que as células cancerígenas estão realmente rodeadas por células imunitárias “justas”, mas não estão a funcionar, trata-se de um “tumor quente”. A segunda situação é que as células cancerosas fingem ser células normais tão bem que as células imunitárias não detectam de todo a anomalia, e sob o microscópio, existem muito poucas células imunitárias específicas do tumor no meio destes tumores. A utilização de terapia inibidora de pontos de teste imunitários para pacientes com “tumores quentes” ajudará a activar as células imunitárias específicas de tumores existentes, o que terá o efeito de matar e remover as células cancerígenas. Para os “tumores frios”, a imunoterapia é ineficaz porque as células imunitárias mal reconhecem as células tumorais e confiar simplesmente nos inibidores do ponto de imunidade para activar o sistema imunitário é virtualmente ineficaz. Isto é tal como existem dois tipos de malfeitores na sociedade, um está bem escondido e parece ser uma boa pessoa, como Yue Buqun, que não é reconhecível para o mundo exterior; o outro é um rufia local, como Ximen Qing, que conspira com o governo e é conhecido por ser uma pessoa má, mas não há nada que possamos fazer em relação a ele. E Yue Buqun ainda pode continuar a fingir! Os tumores frios são como Yue Buqun e os tumores quentes são como Ximenqing, mas a imunoterapia actual só pode lidar com Ximenqing, não Yue Buqun por enquanto. Como são as células tumorais para que sejam reconhecidas pelas células imunitárias? As células imunitárias (neste caso apenas células T) são definitivamente uma “sociedade de aparência”: elas reconhecem e matam as células principalmente pelas características que apresentam na superfície. O cancro é uma doença endógena, e as células cancerígenas assemelham-se muito às células normais na maioria dos aspectos, e embora saibamos que há algo de errado com elas, não é fácil para as células imunitárias identificar as células cancerígenas pela sua aparência. Contudo, as células imunitárias podem identificar especificamente as células cancerígenas se duas coisas forem encontradas: 1) se existirem genes mutantes na célula cancerígena que produzem proteínas mutantes; e 2) se fragmentos de proteínas mutantes forem apresentados à superfície da célula. Este processo de apresentação é realizado por “células apresentadoras de antigénios”, que podem apresentar o fragmento de proteína mutante da célula cancerígena para si próprias e para outras células à sua volta. Esta imunobiologia é um pouco complicada, por isso não fique demasiado pendurado nela, basta lembrar que existem duas etapas chave: 1) a proteína mutante deve estar presente e 2) a proteína mutante deve ser apresentada à superfície da célula. Infelizmente, a grande maioria das mutações cancerosas não resultam em proteínas mutantes, e a grande maioria das proteínas mutantes não são apresentadas à superfície da célula, pelo que o reconhecimento das células imunitárias das células cancerosas é, em grande parte, uma questão de sorte. Estudos recentes mostraram que é necessário uma média de mais de 100 mutações numa célula cancerígena para que uma característica superficial possa ser reconhecida pelas células imunitárias. Isto torna o reconhecimento de células cancerígenas uma questão de probabilidade: quanto maior o número de mutações numa célula cancerígena, maior a probabilidade de esta ser reconhecida pelo sistema imunitário, e maior a probabilidade de um inibidor do sítio de teste imunitário funcionar! A partir dos dados agora disponíveis, os tumores quentes são quase sempre tumores com um elevado número de mutações, como o melanoma, como o cancro renal, como o cancro rectal hereditário. Estes cancros respondem muito bem aos inibidores do sítio de teste imunitário, tais como os inibidores de PD1. Sabendo isto, compreenderá melhor porque é que o Ananás disse da última vez que a imunoterapia funciona melhor em doentes com cancro do pulmão que fumam, porque a célula cancerígena média em doentes com cancro do pulmão que fumam tem mais de 200 mutações, e em alguns casos mais de 1000, pelo que os doentes com cancro do pulmão que fumam têm relativamente mais “tumores quentes” e estes doentes são provavelmente um dos maiores beneficiários de imunoterapia actualmente. É provável que estes pacientes estejam entre os maiores beneficiários de imunoterapia hoje em dia. Pelo contrário, em crianças com cancro ou cancro do pulmão não fumador, o número de mutações no tumor é baixo e muitos são “tumores frios” para os quais a imunoterapia parece ter um efeito limitado e outras estratégias, tais como medicamentos específicos, são mais apropriadas. É importante notar que os tumores “frios” e “quentes” são um pouco preditivos da eficácia da imunoterapia, mas os tumores “frios” e “quentes” não determinam a eficácia da imunoterapia. ” não é o único factor que determina a eficácia da imunoterapia. Por razões desconhecidas, as imunoterapias existentes não funcionam em 100% dos “tumores quentes”, e existem alguns cancros aparentemente “frios” que respondem à imunoterapia. Uma razão para tal é que na prática clínica, não existe um padrão definido para determinar se um tumor é “frio” ou “quente”, sendo as abordagens comuns a coloração PD-L1, a análise de células imunitárias infiltrantes de tumores, os escores imunitários compostos de tumores e a análise de mutação. Actualmente, parece que nenhum método pode prever com precisão o efeito da imunoterapia, e é provável que venha a ser necessária uma combinação de múltiplos testes no futuro. A imunoterapia tem sido o tópico mais quente na investigação do cancro nos últimos anos, e o objectivo final é que mais pacientes beneficiem de tais terapias. O objectivo final é conseguir que mais pacientes beneficiem destas terapias: 1) como conseguir mais “tumores quentes” para responder à imunoterapia, 2) como conseguir que um grande número de “tumores frios” se tornem “quentes”, e 3) como tratar tumores que nunca se tornam “quentes”. Como tratar os tumores que nunca se tornam “quentes”. Estas são as preocupações mais importantes para os cientistas. Muitos grandes cientistas e empresas farmacêuticas estão envolvidos nisto, o que é digno de atenção e antecipação.