Em 2015, a NCCN lançou duas edições das suas directrizes para o diagnóstico e tratamento do cancro da bexiga, e a nova edição das directrizes contém algumas actualizações sobre o diagnóstico e tratamento do cancro da bexiga. Em comparação com tumores urológicos como o cancro do rim e da próstata, tem havido menos avanços no tratamento do cancro da bexiga, especialmente no cancro avançado da bexiga, mas ainda há desenvolvimentos contínuos.
>br />Embora a China tenha uma grande população e seja o segundo maior país em termos de novos doentes com cancro da bexiga, os dados da OMS mostram que o nosso país é o número um em termos de mortes por cancro da bexiga, pelo que o tratamento padronizado do cancro da bexiga, especialmente na fase progressiva, é especialmente urgente. Neste artigo, explicaremos a secção de tratamento médico das directrizes para que os oncologistas médicos e oncologistas urológicos na China possam compreender e seguir melhor as directrizes, e melhorar a compreensão do tratamento médico do cancro da bexiga para que os doentes possam beneficiar.
1. Quimioterapia neoadjuvante para o cancro da bexiga
>br />A quimioterapia é um componente importante do tratamento para pacientes com cancro da bexiga invasivo dos músculos. Existem provas crescentes de apoio à quimioterapia neoadjuvante para o cancro da bexiga faseada T2 ou T3 antes da ressecção total da bexiga. Dois estudos clínicos randomizados demonstraram um benefício de sobrevivência da quimioterapia neoadjuvante, particularmente para lesões com estágio clínico T3. Um incluiu 307 cancros da bexiga com invasão muscular aleatorizados para a ressecção radical da bexiga ou cirurgia após 3 ciclos de quimioterapia neoadjuvante pré-operatória e mostrou que a quimioterapia neoadjuvante melhorou a sobrevivência média (77 vs 46 meses) e reduziu significativamente as taxas residuais de lesão, enquanto que a quimioterapia neoadjuvante não aumentou a mortalidade relacionada com o tratamento. Uma meta-análise adicional envolvendo 11 estudos clínicos de 3005 doentes com cancro da bexiga mostrou que a quimioterapia neoadjuvante à base de cisplatina melhorou a sobrevivência em 5 anos, bem como a sobrevivência sem doenças. Por conseguinte, a edição de 2015 das directrizes NCCN recomenda a quimioterapia neoadjuvante à base de cisplatina como evidência de nível 1 para doentes com cancro da bexiga na fase T2 e mais além. Para pacientes com insuficiência renal, as directrizes NCCN não recomendam a carboplatina como alternativa à cisplatina na quimioterapia neoadjuvante, e tais pacientes não são recomendados para a quimioterapia neoadjuvante.
As para regimes específicos de dosagem, além dos regimes MVAC tradicionais, os regimes MVAC dose-denso são melhor tolerados, e um estudo clínico multicêntrico prospectivo de fase II mostrou que os regimes MVAC dose-denso têm um melhor perfil de segurança e um tempo mais curto para a cirurgia, ao mesmo tempo que se obtêm taxas CR patológicas semelhantes. Outro ensaio clínico multicêntrico internacional randomizado (BA06 30894) investigou a eficácia da quimioterapia neoadjuvante com regime cisplatina + metotrexato + vincristina (CMV) e inscreveu 967 pacientes com um risco de morte 16% mais baixo em pacientes que receberam regime neoadjuvante CMV no pré-operatório. Embora não existam grandes estudos clínicos de quimioterapia neoadjuvante com regimes de GC, combinados com estudos anteriores mostrando a equivalência dos regimes de GC aos regimes tradicionais de MVAC, os regimes de quimioterapia neoadjuvante recomendados são regimes de MVAC (DDMVAC) densa dose, regimes de GC ou regimes de CMV durante 3-4 ciclos.
2. estratégia de quimioterapia para a preservação da bexiga
>br />Radioterapia combinada com quimioterapia concomitante à base de cisplatina (como um radiosensibilizador) é actualmente o regime de tratamento mais comum e mais estudado para a preservação da bexiga no cancro da bexiga invasivo dos músculos. Após TURBT completo, 40 Gy de irradiação externa (frequentemente 4 campos de radioterapia) é administrado; e dois ciclos de regimes de quimioterapia sincronizada à base de cisplatina são dados nas semanas 1 e 4. Após estes tratamentos de indução, a avaliação endoscópica é repetida, e se nenhum tumor for visto na cistoscopia e a citologia e biópsia forem negativas, são adicionados 25 Gy de consolidação da radioterapia de irradiação externa combinada com um ciclo de quimioterapia à base de cisplatina. Vários estudos clínicos prospectivos demonstraram que esta abordagem é eficaz, tais como o estudo RTOG 89-03, bem como o estudo RTOG 97-06.
Os seguintes regimes de sensibilização à radioterapia são todos considerados actualmente para radioterapia simultânea para a preservação da bexiga após a TURBT máxima: cisplatina (recomendação classe 2A), cisplatina + 5-FU (recomendação classe 2A), 5-FU + mitomicina (recomendação classe 2A), cisplatina + paclitaxel (recomendação classe 2B), e gemcitabina de baixa dose (recomendação classe 2B). Se houver estudos clínicos adequados, recomenda-se a sua adesão.
3.Postoperative quimioterapia adjuvante para o cancro da bexiga
Para a quimioterapia adjuvante pós-operatória do cancro da bexiga, o nível de evidência para a quimioterapia adjuvante pós-operatória do cancro da bexiga não é tão bom como o da quimioterapia neoadjuvante porque não existem estudos clínicos aleatórios de grandes amostras mostrando um benefício de sobrevivência da quimioterapia adjuvante sistémica, e alguns estudos clínicos correspondentes têm resultados contraditórios que não confirmam, nesta fase, que a quimioterapia adjuvante pode atrasar a recorrência ou prolongar a sobrevivência.
É geralmente aceite que pacientes com cancro da bexiga com estadiamento patológico de T2 e abaixo e sem metástases linfonodais estão em baixo risco de recorrência e não são recomendados a receber quimioterapia adjuvante pós-operatória. Contudo, os dados actuais sugerem que a quimioterapia adjuvante pode ser capaz de retardar a recorrência do tumor e a metástase, pelo que a aplicação de quimioterapia adjuvante para pacientes recorrentes e de alto risco é viável. Foi demonstrado que a quimioterapia adjuvante pós-operatória neste grupo de pacientes de alto risco pode reduzir a mortalidade em 30%, especialmente se tais pacientes não receberem quimioterapia neoadjuvante no pré-operatório, e a quimioterapia adjuvante pós-operatória é geralmente recomendada com provas de recomendação de nível 2B.
Overall para pacientes com estádio patológico T3 e superior, ou metástases linfonodais, pelo menos três ciclos de quimioterapia de combinação baseada em cisplatina (por exemplo, MVAC ou o regime mais comum de GC) podem ser utilizados na terapia adjuvante devido ao seu elevado risco de recorrência. Os regimes de escolha são CAP (ciclofosfamida + doxorubicina + cisplatina), regime MVAC, regime MVEC (metotrexato + vincristina + epirubicina + cisplatina), e regime GC (gemcitabina + cisplatina). Há falta de provas para apoiar a aplicação de quimioterapia adjuvante no carcinoma não-uroepitelial da bexiga (independentemente de qualquer fase).
4.Treatment de cancro metastático da bexiga
Para o tratamento do cancro da bexiga inoperável e metastásico, deve ser utilizada a terapia combinada baseada em quimioterapia. O regime MVAC era normalmente utilizado no passado, mas desde a introdução de agentes quimioterápicos tais como gemcitabina e paclitaxel, novos regimes de quimioterapia têm desafiado o regime original. Um estudo clínico aleatório controlado de fase III comparando o regime GC com o regime MVAC padrão para o cancro avançado da bexiga mostrou que a taxa efectiva objectiva era de 49% contra 46%, e o tempo médio de sobrevivência era de 14,0 meses contra 15,2 meses, e o tempo médio PFS era de 7,7 meses contra 8,3 meses, respectivamente, sem diferença significativa entre os dois grupos. O regime GC foi confirmado como sendo equivalente ao regime MVAC padrão, enquanto que o regime GC foi significativamente melhor do que o regime MVAC em termos de tolerabilidade. Num outro estudo clínico da fase III, comparando o regime de MVAC dose-denso com o regime MVAC padrão, o seguimento mediano foi de 7,3 anos, com taxas de sobrevivência de 24,6% contra 13,2%, e o regime MVAC dose-denso foi mais bem tolerado. Com base nos dois estudos clínicos controlados aleatorizados, as directrizes NCCN recomendam o regime MVAC dose-denso versus o regime GC como prova de quimioterapia de primeira linha em cancro da bexiga inoperável ou metastásico. Em doentes com insuficiência renal, a gemcitabina em combinação com carboplatina e metotrexato em combinação com carboplatina e vincristina têm taxas de eficácia objectivas de 42% e 30%, pelo que as directrizes NCCN consideram a carboplatina como uma alternativa à cisplatina em doentes com insuficiência renal.
Paclitaxel é também um agente quimioterápico eficaz para o cancro da bexiga, e o paclitaxel combinado com cisplatina e paclitaxel combinado com gemcitabina foram validados em estudos clínicos de fase I/II. Quanto ao regime de combinação de três drogas (PCG) de paclitaxel combinado com cisplatina e gemcitabina, um estudo clínico aleatório controlado de fase III (ECORT30987) comparou se era superior ao regime de GC para o carcinoma uroepitelial metastático e mostrou que a eficiência objectiva era de 55,5% contra 43. 6%, o tempo médio de sobrevivência global foi de 15,8 versus 12,7 meses, e o tempo médio de PFS foi de 8,3 versus A incidência de neutropenia foi significativamente maior no grupo de tratamento com três drogas do que no regime de GC, pelo que o comité de peritos da directriz NCCN considerou que os doentes tinham benefícios limitados do tratamento com PCG e não o recomendou. Contudo, a análise subgrupo de pacientes com uroepitelium metastásico com lesões primárias provenientes da bexiga mostrou um SO mediano significativamente melhor no grupo de tratamento PCG do que no grupo de tratamento GC (15,9 vs. 11,9 meses), pelo que o regime PCG pode ainda ser benéfico para alguns pacientes. Embora não recomendado pelas directrizes da NCCN, com base neste ensaio, o regime acima referido sem cisplatina, ou seja, paclitaxel combinado com gemcitabina, poderia ser recomendado como tratamento de primeira linha para pacientes com insuficiência renal ou outras comorbilidades em combinação, com um nível de recomendação de 2B.
Para o tratamento de segunda linha do cancro da bexiga metastásico, não foi feita nenhuma recomendação de tratamento padrão, e as directrizes da NCCN recomendam fortemente que os pacientes participem nos estudos clínicos apropriados. Na prática clínica real, se não houver estudos clínicos correspondentes, regimes de agente único como o docetaxel, paclitaxel ou gemcitabina podem ser seleccionados como agentes de segunda linha com base na utilização do regime de primeira linha, mas a eficácia da quimioterapia de segunda linha é limitada e as opções de tratamento mais eficazes ainda precisam de ser exploradas. Embora os inibidores do ponto de controlo imunitário, como o anticorpo monoclonal PD-L1 e o anticorpo monoclonal PD-1, sejam promissores para o tratamento do cancro uroepitelial de segunda linha, não existem dados de ensaios clínicos de fase III correspondentes e as directrizes não fazem recomendações correspondentes.
Patientes com cancro metastático da bexiga precisam de ser avaliados após 2-3 ciclos de quimioterapia, e se a lesão encolher ou estabilizar após revisão, o regime original deve ser continuado durante 2 ciclos de quimioterapia. Os doentes com lesões primárias não previsíveis inicialmente mas que atinjam uma grande PR (remissão parcial) após a quimioterapia, bem como aqueles com apenas lesões ressecáveis isoladas remanescentes após a quimioterapia, podem ser considerados para cirurgia ou radioterapia, o que pode proporcionar um benefício de sobrevivência com as modalidades de gestão acima referidas. Após a ressecção completa da lesão, podem ser considerados 2 ciclos adicionais de quimioterapia, dependendo da tolerabilidade do paciente. Para pacientes que não consideram cirurgia ou radioterapia, recomenda-se geralmente um máximo de 6 ciclos de quimioterapia, dependendo da eficácia do fármaco. Se o tratamento for ineficaz após 2 ciclos ou se ocorrerem efeitos adversos graves, recomenda-se uma alteração do regime de tratamento, tendo em plena consideração o estado geral do paciente, a extensão da lesão e o regime de tratamento de primeira linha.
5.Chemotherapy para o cancro da bexiga de origem não euro-epitelial
>br />O tipo patológico de cancro da bexiga é principalmente o cancro uroepitelial, mas ainda há um pequeno número de tipos patológicos de cancro não uroepitelial, incluindo o adenocarcinoma, bem como o carcinoma escamoso. O tratamento destes doentes deve ser patológico e multidisciplinar, sendo a cirurgia ainda a principal componente, sendo a radioterapia um componente importante do tratamento, e a quimioterapia praticada com moderação, geralmente com regimes sensíveis a estes tipos patológicos, como o carcinoma escamoso, com fluorouracil, bem como paclitaxel. Em geral, as recomendações de quimioterapia sistémica permanecem mais válidas para os tipos de cancro da bexiga não euro-epitelial.
6. Resumo
Todos os anos, as recomendações das directrizes de tratamento NCCN para vários tipos de tumores são amplamente seguidas. Para o cancro da bexiga, o tratamento do cancro progressivo da bexiga, especialmente o progresso do tratamento médico deve ser muito inferior a outros tumores comuns, esperando tratamentos eficazes de segunda linha, tais como terapia orientada e imunoterapia, mas com base na actual medicina baseada em evidências, NCCN ainda precisa de padronizar ainda mais o tratamento médico para o cancro da bexiga na China, enfatizando que o tratamento multidisciplinar abrangente é ainda o consenso básico para o tratamento do cancro progressivo da bexiga.