O cancro da bexiga é uma das doenças malignas mais comuns do sistema urinário e é uma doença que ameaça directamente a sobrevivência do paciente. O cancro invasivo da bexiga não-muscular (NMIBC) é responsável por 70% dos tumores primários da bexiga, incluindo Ta, T1 e Tis. A ressecção transuretral dos tumores da bexiga e a quimioterapia de infusão intravesical pós-operatória são actualmente as principais modalidades de tratamento para NMIBC. Apesar do tratamento, uma proporção significativa de pacientes ainda sofre recidiva e progressão. Nos últimos anos, foram aplicados na clínica vários novos tratamentos e métodos de perfusão, abrindo novas ideias para o tratamento da NMIBC.
O carcinoma uroepitelial pode ter origem em qualquer parte do tracto urinário, mas >90% dos casos ocorrem na bexiga. O cancro da bexiga é uma das doenças mais comuns do tracto urinário. em 2010, houve aproximadamente 70.000 (52.000 homens e 14.000 mulheres) novos casos de tumores na bexiga nos Estados Unidos. O cancro da bexiga pode ser dividido em cancro não invasivo da bexiga (NMIBC) e cancro da bexiga invasivo do músculo (MIBC). O NMIBC é responsável por 70% dos tumores primários da bexiga, sendo o Ta responsável por 70%, o T1 por 20% e o Tis por 10%. A electrocirurgia transuretral do tumor da bexiga e a quimioterapia de perfusão vesical pós-operatória desempenham um papel crucial no tratamento da NMIBC e na prevenção da sua recorrência. A prevenção do desenvolvimento, progressão e metástase de tumores é fundamental para reduzir a recorrência e mortalidade no cancro da bexiga.
Tratamento cirúrgico
Ressecção transuretral do tumor da bexiga
A ressecção transuretral de tumores da bexiga (TURBT) é tanto um diagnóstico importante como um tratamento primário para o cancro invasivo da bexiga não-músculo. O estadiamento patológico exacto e a classificação do tumor na bexiga é obtido com a ajuda de descobertas patológicas após a primeira TURBT. A maior vantagem deste procedimento é que preserva a bexiga e é simples, menos invasivo, tem menos complicações, não causa metástases de implantes na parede abdominal, é menos doloroso para o paciente, tem uma recuperação mais rápida, é facilmente aceite por médicos e pacientes, e tornou-se agora o padrão de ouro para o diagnóstico e tratamento precoce da NMIBC. Estudos confirmaram que a TURBT tem uma melhor taxa de sobrevivência de 5 anos e taxa de recorrência do que a cistectomia parcial. Contudo, TURBT também tem muitas deficiências, tais como elevados requisitos técnicos para a operação cirúrgica, sangramento fácil e perfuração da bexiga durante a cirurgia, dificuldade em remover tumores localizados no pescoço e no topo da bexiga, e a tendência para induzir o reflexo nervoso fechado ao cortar tumores localizados abaixo da parede lateral da bexiga.
Por conseguinte, os seguintes pontos devem ser observados ao aplicar TURBT para NMIBC.
1. Como é provável que ocorra perfuração da bexiga durante a ressecção de tumores na parte superior da bexiga, ao realizar TURBT em tumores múltiplos na bexiga, outras partes do tumor devem ser tratadas primeiro e depois o tumor superior deve ser ressecado depois de confirmar que a ressecção está completa.
2. para tumores vesicais maiores, a base não é facilmente exposta, pelo que o tumor deve ser ressecado camada a camada, começando por um lado do tumor, e uma vez revelada a base, o tumor deve ser removido da base para evitar hemorragias causadas por cortes excessivos na superfície do tumor e que afectem o campo visual.
3. Para tumores sob a parede lateral da bexiga, é provável que o reflexo do nervo de furo fechado ocorra durante a ressecção, o lado afectado do nervo de furo fechado deve ser bloqueado antes da electrodesecção, e evitado usando primeiro a electrocoagulação da mucosa da bexiga à volta do tumor, reduzindo a potência da electrodesecção, reduzindo a quantidade de infusão de fluido de irrigação da bexiga, e batendo rapidamente no interruptor.
Os tumores localizados perto do orifício ureteral podem danificar o orifício ureteral durante a cirurgia, os diuréticos podem ser aplicados aos diuréticos durante a cirurgia para manter o orifício ureteral aberto para urinar, e a electrocoagulação não deve ser utilizada tanto quanto possível durante o corte para evitar a formação de cicatrizes locais após a cirurgia, o que pode causar estenose do orifício ureteral.
5. para excisão incompleta do tumor, amostra sem camada muscular, tumor de grau elevado e fase T1, recomenda-se a realização de TURBT novamente 2-6 semanas após a cirurgia, o que pode reduzir a probabilidade de recidiva após a cirurgia. A taxa global de complicações da TURBT é de 5. 1 a 43%, e alguns dados mostram que a probabilidade de infecção do tracto urinário após TURBT é de 24%, sangramento (2. 8 a 8%), sangramento que requer transfusão de sangue (0. 9 a Outros riscos incluem contractura da bexiga e remoção incompleta de tumores.
Cirurgia laser transuretral
A cirurgia laser transuretral é utilizada há muito tempo como um tratamento alternativo para NMIBC. O tratamento a laser de tumores superficiais da bexiga pode ser coagulado, excisado ou vaporizado com eficácia e taxas de recorrência semelhantes à cirurgia TURBT e pode ser dividido em lasers de gás, estado sólido, corante e semicondutor, dependendo do meio emissor de laser. Comprimentos de onda diferentes do laser têm efeitos diferentes nos tecidos. Em geral, à medida que o comprimento de onda do laser aumenta, o efeito de vaporização do laser no tecido diminui gradualmente, enquanto o efeito de coagulação aumenta gradualmente. Após o laser ser absorvido pelo tecido, a energia da luz pode ser rapidamente convertida em energia térmica, causando coagulação, necrose e vaporização do tecido para efeitos de tratamento de tumores. Em comparação com a TURBT, as principais vantagens da cirurgia a laser transuretral são
1. menor profundidade de penetração dos tecidos, menor dispersão de calor, danos mínimos aos tecidos adjacentes, hemostasia significativa, permitindo que a operação seja realizada com um campo de visão quase sem sangue.
2. não é gerada corrente eléctrica durante o corte e vaporização, o que não causará reflexos nervosos fechados e pode efectivamente evitar perfuração da bexiga, hemorragia e outras lesões.
3.When O corte do tumor, dos vasos linfáticos e dos vasos sanguíneos em redor da ponta do tumor pode ser fechado primeiro para reduzir a possibilidade de metástases tumorais intra-operatórias.
4. muito pouco tecido carbonizado após a cirurgia, geralmente sem meato hematúria óbvia após 2 a 3 d, curto tempo de retenção do cateter, sem necessidade de lavagem da bexiga, curta estadia hospitalar.
5. os doentes idosos e frágeis, com distúrbios de coagulação, ou com pacemakers também podem tolerar o procedimento.
Estas vantagens tornam o laser particularmente superior no tratamento de tumores não-músculos infiltrantes da bexiga. A cirurgia a laser, em que o tecido é maioritariamente destruído por vaporização, não fornece uma amostra cirúrgica completa para um estadiamento patológico preciso e é dispendiosa, implica também o risco de perfuração da bexiga e não é recomendada para tumores primários ou pré-operatórios de diagnóstico patológico desconhecido, e é geralmente adequada para carcinomas uroepiteliais papilares de baixo grau, bem como para tumores NMIBC mais superficiais e limitados e grandes tumores mossa <2 cm de diâmetro.
Terapia fotodinâmica
A terapia fotodinâmica (PDT) é um tratamento que combina um laser com um agente fotossensibilizante utilizando um cistoscópio. O fotossensibilizador tem uma forte afinidade pelo tecido canceroso e quando o tecido canceroso ingere o fotossensibilizador, a sua resposta fotodinâmica é activada quando encontra o comprimento de onda adequado da luz visível que pode penetrar no tecido, produzindo oxigénio monomórfico que mata as células cancerosas e o seu sistema vascular. Teoricamente, a terapia fotodinâmica é um “efeito de matança direccionado, celular e microscópico” que é mais adequado para cancros da bexiga que são clinicamente multicêntricos e altamente recorrentes. Caracteriza-se por nenhum contacto com o tumor, bloqueio simultâneo dos vasos linfáticos a que o tumor pertence, baixa taxa de recorrência e mínima dor do paciente, mas tumores maiores requerem frequentemente irradiação multi-campo, longos tempos de irradiação e a necessidade de esperar que o tecido do tumor necrotize e caia após a irradiação para que o tratamento seja eficaz, um processo que leva 1 a 2 semanas. É frequentemente utilizado clinicamente para o cancro da bexiga in situ, controlo do sangramento do tumor da bexiga, recidiva múltipla do tumor e intolerância ao tratamento cirúrgico.
Terapia adjuvante pós-operatória
A cirurgia só para o cancro invasivo da bexiga não-músculo não é ideal e tem uma alta taxa de recorrência. A sua recorrência pode estar relacionada com os seguintes factores: ressecção intra-operatória incompleta do tumor; implantação intra-operatória de células tumorais; incapacidade de remover factores cancerígenos, tais como carcinogéneos químicos na urina; e novos tumores na bexiga causados por factores tais como a susceptibilidade genética do paciente. Acredita-se agora que TURBT por si só não aborda o problema da recorrência do cancro da bexiga e da progressão da doença após a cirurgia, e portanto todos os pacientes com cancro da bexiga invasivo não-músculo são tratados com perfusão vesical adjuvante após a cirurgia. O objectivo da perfusão vesical é prevenir a recorrência de tumores, retardar a progressão de tumores e destruir in situ o tumor residual e o carcinoma. Estudos nacionais e internacionais demonstraram que a irrigação intravesical da bexiga pode reduzir a taxa de recorrência de tumores superficiais da bexiga em 15% a 20% a curto prazo e em cerca de 6% a longo prazo.
A perfusão da bexiga tem as seguintes vantagens.
1. os medicamentos anti-cancerígenos podem actuar directamente sobre as células cancerígenas da bexiga durante muito tempo e em alta concentração.
2. pode matar as células tumorais remanescentes da cirurgia, prevenir a sua implantação e reduzir a taxa de recorrência de tumores
3.Cancer in situ e lesões pré-cancerosas podem ser tratadas através da infusão de medicamentos quimioterápicos.
4. evita as reacções adversas e os efeitos tóxicos dos fármacos provocados pela administração sistémica.
5.Improves a taxa de sobrevivência e qualidade de vida dos pacientes. A actual terapia de perfusão está principalmente dividida em dois tipos: terapia de perfusão de medicamentos quimioterápicos e terapia de perfusão imunitária.
Quimioterapia de infusão intravesical pós-operatória
A quimioterapia de perfusão intravesical pós-operatória pode reduzir significativamente a taxa de recidiva do tumor. Estudos demonstraram que o uso de quimioterapia intravesical sozinho após a ressecção de tumores na bexiga pode reduzir as taxas de recorrência em cerca de 39%. Entre os fármacos comummente utilizados para quimioterapia de infusão na bexiga incluem-se a tiotepa, adriamicinas, mitomicina C, hidroxicamptotecina, gemcitabina e docetaxel. A sua característica comum é que têm um grande peso molecular e não são facilmente absorvidos na corrente sanguínea pela mucosa da bexiga. Os testes de sensibilidade aos medicamentos in vitro confirmaram que a sensibilidade dos tumores da bexiga a diferentes agentes quimioterápicos varia de paciente para paciente, mas este resultado não foi validado clinicamente. Os medicamentos mais utilizados são a pirarubicina e a mitomicina C. Os métodos de perfusão dividem-se em quimioterapia de perfusão vesical no pós-operatório imediato, quimioterapia de perfusão vesical no pós-operatório precoce e quimioterapia de manutenção da perfusão vesical.
A perfusão vesical imediata é uma perfusão quimioterapêutica que é concluída dentro de 24 h após a TURBT, em que o tempo é muito importante à medida que a probabilidade de recorrência do tumor aumenta se o tempo de perfusão for >24 h. Contudo, a perfuração intra-operatória da bexiga ou hematúria pós-operatória significativa não deve ser perfurada para evitar complicações graves causadas pela entrada de medicamentos quimioterapêuticos na cavidade abdominal ou sangue. Em pacientes com NMIBC de baixo risco, a taxa de recorrência de tumores após quimioterapia de perfusão vesical imediata é muito baixa e, portanto, a terapia de perfusão vesical já não pode ser continuada após a perfusão imediata.
2. perfusão de manutenção, a perfusão repetida é preferível à perfusão única devido à especificidade dos agentes quimioterápicos ao ciclo das células tumorais. Portanto, para pacientes com cancro da bexiga invasivo não-muscular de risco intermédio e de alto risco, recomenda-se a quimioterapia de perfusão vesical contínua, excepto para perfusão pós-operatória imediata dentro de 24 h. No entanto, é difícil escolher o momento da instilação com base no ciclo celular tumoral, pelo que a terapia de instilação semanal e mensal deve ser administrada. A recomendação actual é de perfurar uma vez por semana durante 4-8 semanas e depois uma vez por mês durante 6-12 meses. Contudo, não há consenso sobre quanto tempo e com que frequência a terapia de perfusão de manutenção deve ser administrada. Alguns estudos demonstraram que a perfusão de manutenção durante mais de 6 meses em cancro invasivo da bexiga não-músculo não continua a reduzir a probabilidade de recorrência de tumores e, portanto, recomenda a perfusão de manutenção durante 6 meses após a cirurgia; contudo, alguns estudos também descobriram que a perfusão de manutenção com piroplatina durante 1 ano reduz a probabilidade de recorrência de tumores na bexiga. O efeito da perfusão da bexiga está em certa medida relacionado com o pH da urina, o medicamento de quimioterapia e a sua concentração, mas uma concentração demasiado elevada pode causar efeitos adversos graves, pelo que não se defende que a concentração do medicamento deva ser aumentada em nome da eficácia. Os medicamentos de quimioterapia devem ser injectados na bexiga através de um cateter; a injecção directa através da uretra pode causar estricção uretral. O tempo de retenção é geralmente de 0,5 a 2 h. A principal reacção adversa que ocorre durante a infusão é a cistite química, que se manifesta como algum grau de hematúria e frequência urinária, urgência e dor. Na maioria dos pacientes, os sintomas podem ser aliviados com tratamento sintomático. Se os sintomas forem mais graves, deve ser considerada a possibilidade de atrasar ou parar a terapia de perfusão para evitar a contractura secundária da bexiga. Embora a quimioterapia de instilação vesical seja eficaz na redução da taxa de recorrência de NMIBC, não reduz a taxa de progressão do tumor e, portanto, a imunoterapia de instilação BCG é preferível para pacientes com NMIBC de alto risco.
Imunoterapia de perfusão da bexiga pós-operatória
Após mais de 30 anos de investigação desde que Morales et al. aplicaram pela primeira vez a instilação da bexiga BCG para prevenir a recorrência de tumores superficiais da bexiga em 1976, a BCG tornou-se o agente mais eficaz no tratamento da NMIBC por instilação e é actualmente o único agente biológico aprovado pela FDA que pode ser instilado na cavidade vesical para tratar o carcinoma in situ. A instilação da BCG não só reduz a recorrência de tumores, mas também O BCG é adequado para o tratamento do cancro da bexiga invasivo não-músculo de alto risco, não só para reduzir a recorrência mas também para prevenir a progressão do tumor. O tratamento com perfusão induzida por BCG 6 semanas após a TUR reduz a recorrência de tumores em 20% a 65%, com uma média de 40%, e a perfusão de manutenção com BCG reduz a recorrência de tumores em mais 14% em comparação com a perfusão por indução. A taxa de recorrência do carcinoma uroepitelial da bexiga de risco intermédio não-músculo aos 5 anos de pós-operatório variou de 42% a 65%, enquanto a probabilidade de progressão variou de 5% a 8%; portanto, o principal objectivo da perfusão vesical para o carcinoma uroepitelial da bexiga de risco intermédio não-músculo é prevenir a recorrência de tumores, e a quimioterapia de perfusão vesical é geralmente recomendada, enquanto que a perfusão de BCG também pode ser usada em alguns casos. O estudo de Shelley et al. também concluiu que o BCG era superior apenas no tratamento de tumores de grau elevado, com resultados iguais em graus intermédios. A perfusão BCG não é recomendada para pacientes com cancro da bexiga invasivo não-músculo de baixo risco, uma vez que não altera o curso da doença e tem uma elevada incidência de eventos adversos. A perfusão por indução é geralmente utilizada uma vez por semana durante 6 semanas para induzir uma resposta imunitária, seguida de 3 semanas de perfusão intensiva para manter uma boa resposta imunitária. Em contraste, a perfusão de manutenção é um reforço imunitário de 3 semanas aos 3, 6, 12, 18, 24, 30 e 36 meses após a perfusão por indução. Os principais efeitos secundários da infusão de BCG são irritação da bexiga e sintomas gerais semelhantes aos da gripe, sendo a irritação da bexiga responsável por cerca de 91% dos casos, e efeitos secundários menos comuns como a septicemia por tuberculose, prostatite, epididimite e hepatite. Agrawal et al. utilizaram 1/3 da dose habitual de BCG para tratar NMIBC e consideraram-na tão eficaz como a dose habitual, com uma redução significativa dos efeitos secundários; Colombel et al. mostraram que a adição de ofloxacina foi eficaz na redução dos efeitos secundários da BCG sem afectar a sua eficácia. Embora a BCG seja um dos agentes biológicos mais eficazes conhecidos e de manutenção, a terapia de perfusão vesical com BCG pode reduzir em 37% a probabilidade de progressão do tumor vesical, ainda existem 30% a 45% dos pacientes que não respondem à terapia de perfusão vesical com BCG, o que, juntamente com os efeitos dos efeitos adversos locais e sistémicos da bexiga, torna o uso clínico da BCG algo limitado. Outras imunoterapias de perfusão tais como interferon, IL-2, vacinas contra tumores e anticorpos monoclonais, terapia imunogénica, radioimunoterapia, etc. têm alcançado muitos resultados satisfatórios em ensaios in vitro e em animais e estão gradualmente a avançar para a prática clínica. Sendo o tumor maligno mais comum do sistema urinário, o cancro da bexiga está a receber uma atenção crescente pela sua elevada taxa de recorrência. Os objectivos do tratamento do cancro da bexiga são remover completamente o foco principal, prevenir a recorrência local, a progressão e a metástase distante, e prolongar a vida do paciente e melhorar a sua qualidade de vida. Embora a cirurgia transuretral intracavitária da bexiga suplementada por terapia de irrigação da bexiga tenha agora melhorado muito o resultado do tratamento do cancro da bexiga, reduziu a taxa de recorrência, prolongou a vida dos pacientes e melhorou a qualidade de vida. Contudo, temos de reconhecer que a taxa de recorrência do cancro da bexiga permanece elevada e que nenhuma quantidade de medicamentos ou métodos de perfusão pode remover completamente o tumor. Novos tratamentos tais como fluoroscopia, re-TUR, terapia fotodinâmica, perfusão termoquímica, terapia direccionada e terapia genética estão agora a mostrar sucesso precoce no tratamento da NMIBC. Acredita-se que com o desenvolvimento da medicina, cada vez mais pacientes com cancro da bexiga serão curados radicalmente e reterão as suas bexigas.