Vários benefícios em termos de tratamento farmacológico dos adenomas de prolactina pituitária: 1. A importância dos medicamentos como tratamento de escolha para os adenomas de prolactina: As directrizes (edição de 2014) clarificam as indicações para a terapia medicamentosa com dopamina agonista (DA), ao mesmo tempo que observam que os medicamentos normalizam os níveis de prolactina e reduzem significativamente o tamanho do tumor na grande maioria dos doentes, tornando a terapia medicamentosa adequada para tumores de todos os tamanhos, incluindo os grandes ou gigantes agressivos Prolactin adenomas [2]. Como a terapia medicamentosa é geralmente eficaz na restauração da visão num curto espaço de tempo, os seus resultados são comparáveis aos da cirurgia de descompressão visceral cruzada. Portanto, os pacientes com grandes adenomas com perda de campo visual já não são considerados emergências neurocirúrgicas, com excepção do AVC agudo do tumor, onde a cirurgia de descompressão aguda é indicada. Em particular, a terapia medicamentosa é preferida para adenomas agressivos de prolactina de grandes dimensões, uma vez que a cirurgia não permite a remoção total do tumor, os riscos são elevados, a mortalidade é elevada, e a terapia medicamentosa pós-operatória ainda é necessária para controlar os níveis de prolactina [3]. A bromocriptina é amplamente utilizada na China, uma vez que se provou ser segura e eficaz, e é relativamente barata e disponível na maioria dos sectores médicos do país. Em comparação com a bromocriptina, a cabergolina é fácil de tomar (longa duração de acção, 2 doses em 1 semana), tem efeitos secundários suaves e é mais eficaz (eficaz em casos resistentes à bromocriptina tratados com cabergolina [4]). Devido à falta de disponibilidade de cabergolina na China Continental, é aconselhável insistir na sua introdução para que mais doentes possam beneficiar da mesma. 2. questões de descontinuação: Uma vez que o medicamento é utilizado como tratamento de escolha, envolve a questão de quando descontinuar o medicamento, e esta questão tem sempre perturbado os nossos clínicos. Em 2003, o New England Journal of Medicine relatou que em 105 casos de microadenoma e 70 casos de macroadenoma tratados com cabergolina durante mais de 2 anos, o prolactina caiu para níveis normais, o tumor desapareceu ou encolheu mais de 50% e não envolveu a cruz óptica e o seio cavernoso, e após 2-5 anos de descontinuação, 69% do microadenoma e 64% do macroadenoma não tiveram prolactina elevada; não se viu tumor na RM antes da descontinuação. A taxa de remissão foi significativamente mais elevada em doentes com tumor residual do que naqueles com tumor residual [5]. No entanto, uma meta-análise mostrou que apenas 25% dos microadenomas e 16% dos macroadenomas continuaram a manter níveis normais de prolactina após a descontinuação, e a taxa de recorrência foi menor após tratamento prolongado e descontinuação da cabergolina [6]. Por conseguinte, é seguro interromper a DA em doentes com prolactina normal a longo prazo (mais de 2 anos) e nenhuma evidência de tumor na ressonância magnética [5]. A descontinuação pode mesmo ser considerada após dois anos de prolactina normal e mais de 50% de redução do volume do tumor após tratamento de baixa dose de DA, se o quiasma óptico e o seio cavernoso não estiverem envolvidos [7]. Claramente, a descontinuação da bromocriptina resultará numa maior taxa de recorrência. É importante notar que os pacientes têm de ser cuidadosamente acompanhados a intervalos regulares para detectar a recorrência da hiperprolactinemia e o aumento do tumor a tempo de serem tratados de novo. 3. focar na investigação básica sobre o adenoma prolactina para explorar novos alvos ou novas drogas: Actualmente, a investigação sobre marcadores moleculares de adenoma pituitário está principalmente focada no crescimento e multiplicação de tumores, invasão e desenvolvimento, enquanto que a investigação sobre marcadores relacionados com a terapia medicamentosa está menos actualizada [8]. O alvo da acção da cabergolina e da bromocriptina é o receptor de dopamina tipo 2 (D2R), e a expressão de D2R na superfície das células tumorais determina o efeito da terapia medicamentosa [9]. Estudos anteriores mostraram que a inibição da actividade da adenilato ciclase pelo agonista DA Gαi2 leva a uma diminuição dos níveis intracelulares de AMPc, que por sua vez inibe a transcrição genética e a síntese de prolactina, resultando numa menor secreção de prolactina; também provoca a convolução do retículo endoplasmático e do aparelho de Golgi, a necrose tumoral e a redução do volume [10-11]. dos dois subtipos de D2R (D2L de cadeia longa e D2S de cadeia curta), os seus D2S A expressão desempenha um papel mais importante no tratamento da toxicodependência [12]. Também confirmámos este resultado num modelo de transplante de tumor de rato [13]. A bromocriptina e a cabergolina induzem a apoptose via D2S, e esta apoptose deve-se principalmente à activação de caspases a jusante através das vias ERK, JNK, e p38MAPK [14-15]. Além disso, foi demonstrado que os receptores do factor de crescimento nervoso estão associados à sensibilidade ao tratamento medicamentoso [16], e o nosso estudo mostrou que a NGF upregula a expressão de D2S através dos seus receptores, aumentando assim a sensibilidade ao tratamento medicamentoso [17]. Recentemente, a equipa do Prof. Yazhuo Zhang examinou e validou que a baixa expressão PRB3 estava associada à sensibilidade às drogas através de uma sequência exome inteira em seis adenomas de prolactina sensíveis e seis resistentes às drogas [18]. A sua equipa também demonstrou que o antagonista do estrogénio fulvestrante era eficaz no tratamento de adenomas prolactina a nível celular e in vivo em animais [19-20]. Nos últimos anos, foram relatados na literatura ensaios de temozolomida para o tratamento de tumores invasivos da hipófise, carcinomas da hipófise e adenomas prolactina resistentes a drogas, e o efeito terapêutico foi correlacionado com a expressão da MGMT [21]. Todos estes estudos estão a explorar activamente novos alvos relacionados com a sensibilidade terapêutica dos fármacos de prolactina adenoma. Para os 10-25% dos pacientes resistentes à bromocriptina, o tratamento subsequente é muito desafiante. Por conseguinte, para melhorar ainda mais o efeito terapêutico da bromocriptina e da cabergolina, novos mecanismos de acção de medicamentos devem ser investigados em profundidade; por outro lado, a compreensão da própria doença do adenoma prolactina deve ser melhorada, e os mecanismos patogénicos e de sensibilidade do tratamento medicamentoso devem ser explorados em profundidade, para que se possam encontrar novos alvos para o desenvolvimento de medicamentos. Recentemente, a equipa de Ning Guang no Shanghai Key Laboratory of Endocrine Tumours descobriu que a mutação do hotspot L205R no gene PRKACA está estreitamente associada ao desenvolvimento de adenoma adrenocortical, fornecendo assim um bom alvo para o desenvolvimento de drogas [22]. Este estudo fornece uma boa referência para a futura procura de novos alvos para o tratamento do adenoma prolactino. Acredita-se que com uma grande plataforma como o China Pituitary Tumour Collaborative Group, a vantagem de uma grande amostra de pacientes na China, e a boa oportunidade da emissão desta directriz, levaremos a cabo activamente investigação colaborativa multicêntrica com o objectivo de fazer descobertas tanto na investigação clínica como básica sobre tumores pituitários. Acreditamos que um dia, não só os prolactinomas, mas também todos os adenomas pituitários entrarão na era do tratamento medicamentoso.