A acção herbicida do paraquat foi descoberta no final da década de 1950 e foi comercializada pela primeira vez em 1962. Actualmente, o paraquat é o segundo maior produto no mercado mundial de herbicidas e foi registado para utilização em mais de 100 países. Também tem sido amplamente utilizado na maioria das partes da China. Propriedades físicas e químicas do paraquat O paraquat é um líquido de cor azul, inodoro e miscível com água e etanol. Fórmula molecular C12H14N2?2X (X=Cl, CH3SO4) Peso molecular 257,2 (2Cl) Valor PH: 2,6 O paraquat ion é estável em soluções ácidas e neutras, mas decompõe-se quando exposto a álcalis e na presença de luz UV. É passivado pelo solo e perde a sua actividade biológica quando combinado rapidamente com argila e matéria orgânica. Absorção e excreção O paraquat pode ser absorvido através da pele intacta, das vias respiratórias e do aparelho digestivo, mas a absorção não é completa, após absorção é distribuído a todos os tecidos e órgãos do corpo com o sangue, mas o conteúdo nos pulmões é muito elevado, frequentemente dez a dezenas de vezes maior do que o do sangue. É raramente degradado no corpo e é frequentemente excretado na urina e nas fezes na sua forma original. É relatado que a concentração plasmática é mais elevada 90 minutos após o envenenamento e pode cair 50% após 24 horas. A duração está relacionada com a quantidade absorvida e dura geralmente 3-5 dias, mas dura mais se a concentração de sangue for elevada. Toxicidade do paraquat O paraquat é moderadamente tóxico. No entanto, é extremamente tóxico para os seres humanos. A quantidade de envenenamento oral nos seres humanos é cerca de 10-15ml de solução de 20% de paraquat ou 2-3g de produto puro. As principais manifestações do envenenamento humano são lesões intersticiais pulmonares químicas agudas e fibrose pulmonar intersticial em rápido desenvolvimento, com lesões ou falência de múltiplos órgãos. A taxa de mortalidade por envenenamento grave é de 60-80%. Como a procura de paraquat na agricultura e silvicultura aumentou dramaticamente, a incidência de envenenamento por paraquat na prática clínica também aumentou significativamente. Tornou-se agora o segundo envenenamento por pesticidas mais comum após o envenenamento por organofosforados. De acordo com a actual tendência de desenvolvimento, poderá em breve tornar-se o primeiro envenenamento por pesticidas. No entanto, a taxa de mortalidade está sempre no topo. Patogénese e patologia do envenenamento por paraquat O paraquat tem um efeito irritante e corrosivo na pele e membranas mucosas, e o envenenamento sistémico pode causar danos a múltiplos sistemas, especialmente danos pulmonares. Pode causar congestão pulmonar, hemorragia, edema, formação de membrana hialina, degeneração, hiperplasia, fibrose e outras alterações. Pode também causar danos no fígado, rins, coração, pâncreas e tracto gastrointestinal e envolver o sistema circulatório, nervoso, sangue e bexiga e órgãos. A patogénese e patologia do envenenamento pelo paraquat O mecanismo do envenenamento ainda não foi elucidado. A maioria dos estudiosos acredita que o paraquat é um aceitador de electrões, que pode ser activamente transportado pelas células pulmonares tipo I e tipo II e absorvido pelas células, actuando sobre a reacção redox das células e activando os radicais de oxigénio nas células. A formação de radicais aniónicos superóxidos em excesso (O=) e peróxido de hidrogénio (H2O2) pode causar peroxidação lipídica nas membranas celulares do pulmão, fígado e muitos outros tecidos e órgãos, e inibir a síntese de energia e interferir com o metabolismo celular, causando danos directos e indirectos nas células dos tecidos. Isto pode causar danos e falhas em múltiplos tecidos e órgãos. A patologia 24 horas após a ingestão de paraquat em humanos, congestão, edema, hemorragia e aumento do peso dos pulmões, com hematomas vermelhos escuros visíveis a olho nu nas superfícies pleural e septal são características da doença. As alterações histológicas foram alterações capilares difusas da célula endotelial capilar e lesões epiteliais alveolares, infiltração celular inflamatória principalmente por neutrófilos, edema da parede alveolar e lesões alveolares extensas; degeneração epitelial alveolar, descolamento e necrose; hemorragia intra-alveolar, seguida de exsudação de fibrina e produção de membrana hialina alveolar. 6 dias mais tarde, o exsudado luminoso alveolar começou a mecanizar, hipertrofia de fibroblastos, secreção de fibras de colagénio esbeltas, formando um tecido fibroso mais esparso. Forma-se tecido fibroso mais esparso e são visíveis imagens de fibrose intra-alveolar. O fígado está estagnado e mostra alterações hepáticas de betel com hepatócitos nublados e inchados com degeneração vacuolar e necrose focal. As células do miocárdio estão turvas e inchadas, com focos dispersos de necrose miosolúvel em vários locais. Os túbulos proximais renais estavam enevoados e inchados, com necrose focal e regeneração. Experiência clínica e tratamento de 206 casos de envenenamento por paraquat O tratamento clínico de 206 casos de envenenamento por paraquat admitidos no nosso hospital nos últimos 7 anos é apresentado. Os resultados são resumidos da seguinte forma, juntamente com os resultados do “Estudo clínico sobre intoxicação aguda por paraquat” do Programa Nacional de Apoio à Ciência e Tecnologia (Projecto nº 2006BAI06B01-) realizado conjuntamente por nós e pela Escola de Saúde Pública da Universidade Fudan de Xangai. Dados clínicos Dados gerais: Havia 206 casos neste grupo, dos quais 76 eram masculinos e 130 femininos. Entre eles, 37 casos de envenenamento ligeiro; 126 casos de envenenamento grave; 43 casos de envenenamento muito grave. A dose oral variou de 2 a 500ml, dos quais 28 casos estavam abaixo de 10ml, 67 casos estavam entre 11ml e 30ml e 87 casos estavam acima de 30ml, com uma média de 52,2ml (foi pedido a todos os pacientes que simulassem a dose oral com água, excepto aos que não tinham a certeza). Manifestações clínicas Os casos neste grupo foram vistos de 1,5h a 96h, com uma média de 26,7h. De acordo com a dose de exposição, concentração de paraquat urinário e manifestações clínicas, foram classificados em: intoxicação leve, intoxicação severa e intoxicação muito severa (tipo surto). Envenenamento leve: ingestão de menos de 10ml, concentração de paraquat urinário inferior a 10μg/ml e diminuição ligeira das funções de múltiplos órgãos. Envenenamento muito grave: ingestão de 30ml ou mais, concentração urinária de paraquat de 30μg/ml ou mais, combinada com falência múltipla de órgãos. Os restantes são intoxicações graves. Os primeiros sintomas de envenenamento são náuseas, vómitos, dor na orofaringe, esterno posterior e epigástrio, manifestações inflamatórias gastrointestinais superiores agudas corrosivas, tais como congestão, edema, erosão e hemorragia da mucosa oral. Casos muito graves de envenenamento estão frequentemente associados a boca seca, irritabilidade, sintomas psiquiátricos, acidose, hipocalemia e mecanismos de coagulação melhorados. Trinta e dois dos casos clínicos foram associados a hemorragia gastrointestinal. Em 76 casos, o aperto do peito, falta de ar, falta de ar, pânico, distensão abdominal e incapacidade de comer começaram após o segundo ou terceiro dia. 34 casos apresentavam icterícia, fezes tardias, oligúria e outros sinais de danos nos pulmões, fígado, rins, coração e tracto gastrointestinal. Doze dos casos apresentavam sinais de danos pancreáticos, amilase pancreática elevada e um aumento significativo do açúcar no sangue. Estes sintomas atingiram o seu auge nos dias 5-7. A insuficiência respiratória foi a principal causa, seguida de insuficiência hepática e renal. Em doentes com envenenamento muito grave, os sintomas acima referidos foram significativamente agravados e apareceram precocemente, e foram acompanhados por sintomas psiquiátricos tais como agitação, delírio, acidose, mecanismos de coagulação melhorados e início rápido do choque tóxico ou (e) SDRA Todos os casos morreram de choque tóxico ou MOF dentro de uma semana. Exame laboratorial Com base nas alterações patológicas, acreditamos que a substância do envenenamento por paraquat é uma reacção inflamatória química sistémica com lesões pulmonares como causa principal. A síndrome. Os testes laboratoriais devem concentrar-se em indicadores de resposta inflamatória sistémica. Estabelecemos os seguintes testes: rotina sanguínea; CRP; IL-6; NAA; factor de necrose tumoral; e rotina urinária, função hepática, bioquímica, perfil enzimático cardíaco, amilase pancreática; níveis de sangue e urina paraquat. Em 206 casos, WBC 8,4×109/L – 41,8×109/L, a percentagem de neutrófilos variou entre 78%-95%, dos quais 24 casos foram corados para fosfatase alcalina neutrófila (NAA), com uma taxa positiva de 72%-100% e uma pontuação de 216-600. Proteína C-reativa ( CRP) 2,6-15,2mg/L . Em 136 casos, as enzimas do miocárdio estavam elevadas e a taquicardia sinusal estava presente, incluindo 7 casos com derrame pericárdico. 193 casos mostraram vários graus de comprometimento hepático e renal. O teste semi-quantitativo do paraquat urinário foi 3µg/ml-200µg ou mais/ml. Tratamento clínico I. Descontaminação gastrintestinal: precoce, rápida e completa. Todas as pessoas admitidas dentro de 24 horas após o início ou as que ainda necessitam de lavagem gástrica devem receber 15% de suspensão de lixívia (ou carvão activado) para a lavagem gástrica. Todos os casos devem receber 15% de suspensão de lixívia 300ml mais 20% de manitol 250ml (ou 20% de sulfato de magnésio 100ml) para induzir diarreia, uma vez a cada 3-6 horas, ou alternativamente até que não haja paraquat azul nas fezes, para ser completado dentro de poucas horas. Para aqueles que não podem comer devido a dores orofaríngeas, é prudente inserir um tubo gástrico para a cateterização nasal. Adicionar carbonato de sódio a 2-5% à lavagem gástrica para melhores resultados. Todos os casos foram submetidos a um ensaio semi-quantitativo de urina paraquat (kit de ensaio paraquat produzido pela Syngenta (China) Investment Co., Ltd.). Qualquer teste de urina positivo para paraquat e superior a 5 microgramas por mililitro foi administrado como hemodiálise. A hemodiálise (HD) foi administrada em 28 casos, a hemoperfusão (HP) em 152 casos, a hemofiltração à beira do leito (CRRT) em 19 casos e a troca de plasma (PE) em 17 casos, dos quais: HD+HP em 16 casos e PE+CRRT em 9 casos. Se o organismo estivesse em boas condições, era administrado uma vez a cada 8 horas até o teste de urina paraquat ser negativo. Os testes de sangue e urina paraquat foram comparados antes e depois de cada hemodiálise. O princípio é remover a toxina do sangue tão cedo quanto possível para reduzir a transferência da toxina para os tecidos. Valores elevados e médios de depuração do paraquato sanguíneo por perfusão sanguínea Valor elevado: 1,7ug/ml antes da perfusão, 0,62ug/ml após a perfusão, taxa de depuração 63,53%. Valor médio da concentração de paraquato sanguíneo antes e depois da primeira perfusão em 9 doentes Valor médio: 1,72ug/ml antes da perfusão, 1,135ug/ml após perfusão, taxa média de depuração 34,01%. Taxa de declínio natural do paraquato sanguíneo B15Q1 0,17 B15Q2 0,13 A12Q1 0,67 A12Q2 0,54 B14Q1 0,38 B14Q2 0,43 A22Q1 0,59 A22Q2 0,49 Média: 0,45 a 0 horas, 0,397 a 24 horas % de declínio: 11,79% Unidades (ug/ml) iii. Hidroterapia: De acordo com relatórios de investigação, o paraquat é raramente degradado no corpo e é frequentemente excretado na urina e nas fezes como protoplasma intacto, uma pequena quantidade pode ser excretada através do leite materno, e cerca de 30% das pessoas envenenadas oralmente são excretadas nas fezes. Por conseguinte, as pacientes não devem jejuar durante o tratamento e ser encorajadas a beber mais água e a comer normalmente. Se a carga volumétrica puder ser tolerada, mais líquidos podem ser administrados e diuréticos podem ser administrados ao mesmo tempo na fase inicial para facilitar a excreção do paraquat do corpo o mais cedo possível. Uma vez que haja danos pulmonares com exsudação, a água deve ser controlada imediatamente e devem ser dados substitutos de plasma, tais como Van Boven, para reduzir a exsudação. Tratamento medicamentoso: Todos os casos devem receber doses maiores de glucocorticóides. Geralmente, a metilprednisolona (metilprednisolona) deve ser administrada a 3-6 mg/kg/d durante 3-5 d, dependendo da gravidade da doença, e depois gradualmente reduzida em passos parabólicos ou descendentes até que a doença seja controlada. Ustatina ou Ixabep, Asagil, etc. foram administrados novamente de acordo com a reacção inflamatória química pesada do corpo causada pelo paraquat para aumentar o efeito de eliminação da inflamação química. Foram também administradas doses elevadas de removedores de radicais livres, antioxidantes e os chamados antagonistas e concorrentes do paraquat em todos os casos. Foram aplicados os seguintes medicamentos: glutatião reduzido (guladina ou atomorelina 1,8g-2,4g iv drip qd), vitC 3,0g iv drip qd, vitE 0,1 tid, tretinoína 10mg tid, vitB1 200mg im qd, etc. Adicionar ustekin 0,1-0,3MIU iv drip q12-q8h durante a fase grave da resposta inflamatória do organismo; ou Ixabep 25mg im qow; Asagil 1,0 iv drip q12h. Adicionar doses elevadas de medicamentos para melhorar a microcirculação durante a fase de recuperação: Chuanxiong, injecção de sálvia composta, etc. Assim como apoio nutricional, gestão e controlo sintomático v. Terapia racional de oxigénio: respiração assistida se necessário. Em princípio, o oxigénio é proibido na ausência de hipoxia óbvia. O oxigénio só é administrado quando a SPaO2 é inferior a 90% ou a PaO2 é inferior a 60mmHg e cumpre os critérios de insuficiência respiratória. Em caso de SDRA ou insuficiência respiratória óbvia, dar respiração assistida por ventilador não invasiva ou invasiva, aplicando modo síncrono (SIMV) mais pressão expiratória final positiva (PEEP) de 3-15cmH20. Note-se que quanto maior for a PEEP, maior é a possibilidade de pneumotórax. Para aqueles com insuficiência respiratória grave e hipoxemia intratável, sem efeito óbvio de medicação e boa recuperação de outros órgãos, seleccionámos dois casos para tratamento de pulmão de membrana extracorpórea (ECMO), ambos mantidos por mais de 10 dias, mas que acabaram por ser abandonados porque os pulmões não conseguiram recuperar. dois casos foram propostos para transplante pulmonar, mas também morreram devido à gravidade da doença e à incapacidade de esperar por um doador. Cura clínica: 59 casos com uma taxa de cura de 47,97% Morte clínica: 64 casos com uma taxa de mortalidade de 52,03% Resultados de seguimento de casos melhorados e outros casos: 206 casos Sobrevivência: 104 casos com uma taxa de sobrevivência de 50,49% Morte: 102 casos com uma taxa de mortalidade de 49,51% Dose oral máxima de 200ml para pacientes curados, dose oral média de 29,3ml A dose oral mínima para os pacientes falecidos era de 20ml, a dose oral média era de 75,15ml. Radiografia ao tórax, TC pulmonar e testes de função pulmonar foram realizados em todos os pacientes curados no momento da alta: a radiografia ao tórax mostrou a resolução da reacção inflamatória; TC pulmonar: 32 casos tinham fibrose pulmonar ligeira; 11 casos tinham fibrose pulmonar moderada; 8 casos tinham fibrose pulmonar grave. Testes de função pulmonar: 46 casos tiveram disfunção de difusão ligeira, 23 casos tiveram disfunção de difusão moderada e 12 casos tiveram disfunção de difusão grave. Na visita de acompanhamento após um mês, todos eles eram autocuidados e a maioria deles recuperou alguma capacidade de trabalho. Os danos pulmonares foram mais evidentes devido à captação e acumulação activa de paraquat pelas células alveolares. Este envenenamento é susceptível de causar MODS ou MOF e edema pulmonar intersticial, SDRA, hipoxemia e insuficiência respiratória. Por conseguinte, o principal factor de morte é o dano pulmonar. Envenenamento muito grave (fulminante) resulta frequentemente em choque tóxico dentro de horas ou dezenas de horas devido aos efeitos de grandes quantidades de veneno, e a morte é frequentemente devida a falha circulatória. O envenenamento severo centra-se nos danos pulmonares e é propenso à insuficiência respiratória ou ao MOF. Não há antídoto específico para o envenenamento por paraquat e encontrar um antídoto é essencial para salvar a doença. Parar a absorção do paraquat e reduzir a reacção inflamatória dos tecidos é a chave para o tratamento desta doença. Através do tratamento clínico deste grupo de casos, aprendi que cada segundo conta no tratamento do envenenamento por paraquat. É importante tomar medidas abrangentes, tais como descontaminação gastrointestinal, purificação do sangue e tratamento medicamentoso antes que a transferência de iões paraquat para as células dos tecidos atinja uma concentração letal. Desde que o tratamento seja oportuno e apropriado, uma proporção significativa de doentes pode ser tratada com sucesso. A descontaminação gastrintestinal é a chave para parar a absorção contínua do paraquat. Estas medidas incluem emética, lavagem gástrica, cateterização e enema, e quanto mais cedo, mais cedo e mais minuciosamente, melhor. De acordo com a observação clínica, o paraquat azul ainda pode ser observado nas fezes durante cerca de uma semana nos casos em que grandes quantidades de doses orais (20ml ou mais) não possam ser completa e prontamente descontaminadas. A descontaminação do sangue é a chave para parar a transferência do paraquat para os tecidos. A melhor altura para realizar a descontaminação do sangue deve ser apreendida dentro de 12 horas, mas a descontaminação do sangue deve ser realizada logo que a urina seja positiva para o paraquat. No entanto, a descontaminação precoce e atempada deve ser notada. Por exemplo, uma vez ocorridos danos pulmonares, a hemodepleção deve ser feita com cautela porque a heparinização com base nos danos pulmonares pode causar um aumento significativo da exsudação. Quanto à depuração dos factores inflamatórios, é necessário pesar as vantagens e desvantagens de acordo com a exsudação dos pulmões. Os resultados da purificação do sangue neste grupo de casos mostram que a PE + CRRT ou HP + CRRT são os mais eficazes. A PE requer normalmente apenas duas alterações do volume plasmático (2000-2500ml de cada vez) e o teste de urina torna-se fracamente positivo, e a maioria deles requer 3-4 alterações para se tornar completamente negativo. A forma mais simples e fácil é utilizar a perfusão sanguínea, e os dados experimentais mostram que é eficaz e tem uma alta taxa de depuração, e o teste de urina antes e depois da perfusão é significativamente inferior ao do paraquat. Todas as outras medidas de hemodepleção são ineficazes. O MOF é a principal causa de morte nesta doença, geralmente a insuficiência respiratória é a mais proeminente, seguida pelo fígado e rim. No entanto, quando os danos pulmonares atingem a insuficiência respiratória grave (60% ou mais das lesões pulmonares na radiografia de tórax ou TC), a morte é inevitável. Portanto, reduzir os danos pulmonares, eliminar a pneumonia intersticial química aguda e inibir a fibrose pulmonar intersticial aguda são as chaves para reduzir a mortalidade. Portanto, o tratamento com glicocorticóides é aconselhável, e o uso de ustekin ou Iscariotes ou Asagil tem um efeito inibitório definitivo sobre a resposta inflamatória. Os removedores de radicais livres e antioxidantes têm algum efeito terapêutico adjuvante e devem ser activamente aplicados. Se os chamados antagonistas competitivos como a vitamina B1 e o Tic Tac e outros têm algum efeito precisa de ser verificado, mas como não existem efeitos secundários óbvios, são utilizados por enquanto. Além disso, a gestão sintomática, o apoio nutricional e a restauração das funções vitais dos órgãos são também muito importantes. A respiração assistida por ventilador pode de facto prolongar o tempo de sobrevivência do paciente, mas não pode reduzir a taxa de mortalidade. Em conclusão, o tratamento do envenenamento por paraquat deve ter alta prioridade, e cada segundo deve ser tido em conta para melhorar a taxa de cura.