Em 9 de Novembro de 2017, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou um “medicamento antigo” – o inibidor da segunda geração de tirosina quinase ( inibidor da tirosina quinase (TKI), dasatinibe (nome comercial: Staxel (fabricado por Bristol-Myers Squibb)), para o tratamento de crianças com leucemia mielogénica crónica (leucemia mielogénica crónica) na fase crónica da doença (fase inicial da doença). leucemia mielogénica crónica (CML).
Dasatinib recebeu a aprovação acelerada da FDA em 2006 para o tratamento de pacientes adultos com leucemia mielóide crónica na fase crónica de Ph+ que são resistentes ou intolerantes ao tratamento, incluindo o imatinib. Em 2010, o dasatinib foi novamente aprovado aceleradamente pela FDA para o tratamento de pacientes adultos com leucemia granulocítica crónica de Fase Crónica Ph+ recém-diagnosticada.
Esta aprovação demonstra que o dasatinib também é eficaz e seguro em crianças com leucemia granulocítica crónica de fase crónica Ph+.
O que é leucemia granulocítica crónica?
Leucemia granulocítica crónica é uma doença clonal maligna de origem hematopoiética associada à produção de genes de fusão BCR-ABL devido a translocações do cromossoma Ph (cromossoma de Filadélfia) causadas por radiação e agentes quimioterápicos (por exemplo, agentes alquilantes, antibióticos antaciclínicos).
Leucemia granulocítica crónica pode ser dividida em fase crónica, fase acelerada e fase aguda. Os doentes com leucemia granulocítica crónica de fase crónica têm células primitivas no sangue periférico ou na medula óssea<10%.
A leucemia granulocítica crónica representa menos de 3% dos novos diagnósticos de leucemia pediátrica, mas é frequentemente mais agressiva e as opções de tratamento são limitadas nas crianças em comparação com os pacientes adultos. Devido ao pequeno número de doentes, os ensaios clínicos para crianças com leucemia granulocítica crónica são frequentemente menos numerosos, o que limita ainda mais as opções de tratamento para estas crianças.
Como funciona o dasatinibe?
A maior parte da leucemia granulocítica crónica é causada pelo cromossoma Ph, um cromossoma anormal descoberto em 1960 e com o nome da Filadélfia, onde foi descoberto. Foi criado quando o cromossoma 9 e o cromossoma 22 se partiram e trocaram de lugar. Esta mudança levou à produção de uma proteína de fusão chamada BCR-ABL, que actua como uma tirosina quinase e provoca directamente o crescimento descontrolado dos glóbulos brancos na medula óssea do corpo, que continuam a acumular-se na corrente sanguínea e a proliferar indefinidamente. A droga Imatinib (nome comercial: Gleevec, fabricado pela Novartis) é um inibidor altamente selectivo do BCR-ABL.
À semelhança do imatinib, o dasatinib inibe também o BCR-ABL. porque é estruturalmente diferente do imatinib, o dasatinib liga-se ao ABL numa conformação activada e inibe não só as cinases ABL, mas também as cinases da família Src (SRC, LCK, YES, FYN), bem como o c-KIT, EPHA2 e PDGFRβ. dasatinib é altamente selectivo para o BCR- Linhas celulares ABL de fusão gene-positivo 100-300 vezes mais forte que o imatinib e 1000 vezes mais forte que o imatinib na redução da actividade de fosforilação BCR-ABL. Além disso, o dasatinibe pode ser eficaz em pacientes resistentes ao imatinibe.
Eficácia da eficácia: >95% taxa de remissão completa, início rápido da acção e aumento do benefício com doses mais longas
A aprovação do dasatinib foi principalmente baseada nos resultados de 2 ensaios clínicos iniciais (um ensaio fase I e um ensaio fase II).
Após 1 ano de tratamento, 96,1% das 57 crianças inicialmente diagnosticadas com leucemia granulocítica crónica conseguiram a remissão completa (desaparecimento completo das células cancerosas); 82,6% das 46 crianças com leucemia granulocítica crónica que eram intolerantes ou resistentes ao imatinibe conseguiram a remissão completa. O acompanhamento médio das crianças inicialmente diagnosticadas foi de 4,5 anos, e mais de metade das crianças não sofreu a progressão da doença.
E, no ensaio da fase II, a remissão ocorreu logo após o tratamento, com o benefício para as crianças a aumentar quanto mais tempo durou o tratamento.
Efeitos adversos: estar alerta para hipertensão pulmonar
Reacções adversas comuns ao dasatinibe incluem dor de cabeça, náuseas, diarreia, erupção cutânea, vómitos, dor nas extremidades, dor abdominal, fadiga e dores nas articulações. O Dasatinib pode também afectar o crescimento e desenvolvimento das crianças.
É importante notar que alguns pacientes podem desenvolver uma condição rara mas grave chamada hipertensão arterial pulmonar (HAP) após a toma de dasatinibe. Se não for tratada, a hipertensão arterial pulmonar pode ser fatal.
Além disso, um dos efeitos adversos típicos do dasatinib no tratamento de pacientes adultos com leucemia granulocítica crónica é a efusão pleural, mas isto é dificilmente observado em crianças.
Como uso o dasatinib?
De acordo com o produto inserido aprovado, a utilização e dosagem recomendada de dasatinibe é a seguinte:
- Para crianças, a dose recomendada de dasatinib está relacionada com o peso corporal como se segue.
- 10 kg≤weight<20 kg, 40 mg oralmente diariamente;
- 20 kg≤weight<30 kg, 60 mg oralmente diariamente;
- 30 kg ≤ peso corporal <45 kg, 70 mg oralmente diariamente;
- 100 mg por via oral diariamente durante 45 kg≤bw. A dose deve ser recalculada a cada 3 meses, ou mais frequentemente se necessário, dependendo do peso da criança.
- Anular a administração concomitante de inibidores fortes de CYP3A4, sumo de toranja, indutores fortes de CYP3A4 e erva de São João (também conhecida como onicomicetos, um remédio herbal) enquanto se toma a droga.
- Para doentes pediátricos com leucemia granulocítica crónica de fase crónica, o uso de dasatinib até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável, e dasatinib pode causar uma redução dos glóbulos brancos e plaquetas, pelo que é necessário um acompanhamento regular enquanto se toma o medicamento.
Dasatinib foi aprovado pela nossa Food and Drug Administration a 8 de Setembro de 2011 para o tratamento de segunda linha da leucemia mielóide crónica, e ainda não foi aprovado para utilização em crianças com leucemia granulocítica crónica na China, mas a eficácia que demonstrou em estudos é encorajadora, e com a profundidade da investigação em imunoterapia, mais TKI’s visando o cromossoma Ph poderão estar disponíveis no futuro para melhor tratar crianças com leucemia granulocítica crónica.