A obesidade, especialmente a obesidade da parte superior do corpo, está intimamente associada a doenças como a diabetes tipo 2, a dislipidemia e a hipertensão. Os nomes das doenças acima referidas descrevem a síndrome metabólica, ou seja, um grupo de sintomas cuja causa central é a resistência à insulina. A prevalência da obesidade nos Estados Unidos aumentou drasticamente nas últimas décadas. Atualmente, a prevalência da obesidade e da síndrome metabólica é de 33% e 24% nos Estados Unidos, respetivamente, e está também a aumentar nos países em desenvolvimento. Tanto a obesidade como a síndrome metabólica são importantes problemas de saúde pública e são necessários esforços para compreender estas doenças e reduzir a sua incidência. Os estilos de vida da sociedade moderna, como a dieta ocidental, o sedentarismo e o stress ambiental, podem contribuir para o desenvolvimento da obesidade e da síndrome metabólica através de uma regulação anormal do eixo HPA, que contribui para um balanço energético positivo. Resposta ao stress: O stress é um ataque de um organismo vivo à homeostasia do seu ambiente interno natural e os animais respondem gerando uma resposta fisiológica ao stress para restaurar a homeostasia perdida devido ao stressor. A resposta ao stress é caracterizada por adaptações comportamentais e físicas agudas: incluindo cognição aumentada, défice de dor, isomerização do glicogénio, lipólise e inibição da reprodução. As respostas positivas ao stress incluem a resposta de luta ou fuga, ou seja, confrontar o fator de stress ou fugir do mesmo. Na sociedade moderna, a resposta negativa é a forma predominante de resposta ao stress, ou seja, o indivíduo não se envolve nem na luta nem na fuga e acaba por perder a resposta de confronto, estando esta resposta negativa associada a alterações no eixo HPA. A resposta ao stress é constituída por dois componentes principais: 1. o sistema nervoso autónomo, incluindo os sistemas nervosos simpático e parassimpático; 2. o eixo HPA. Ambos são elementos-chave da resposta ao stress, e este artigo centrar-se-á no papel do eixo HPA na obesidade e nas doenças metabólicas relacionadas com o stress. O stress pode ser induzido tanto por factores de stress externos (por exemplo, emprego, pressão social) como por factores de stress internos (por exemplo, privação de sono). As respostas agudas ao stress a curto prazo são necessárias para o restabelecimento da homeostase no ambiente interno, ao passo que as respostas ao stress crónico ou a longo prazo são prejudiciais e podem conduzir a uma série de estados de doença. Um estudo realizado em mulheres revelou que um historial de depressão estava associado a uma hiperfunção do eixo HPA e a uma redução da densidade mineral óssea. Um estudo sobre o stress e o risco de obesidade e de outras doenças metabólicas em primatas não humanos, que alimentou macacos fêmeas que viviam em grupos com uma dieta indutora de aterosclerose, mostrou que os animais de estatuto baixo (que eram mais susceptíveis de serem sujeitos a agressões e de desenvolverem uma resposta ao stress) apresentavam uma proporção mais elevada de tecido adiposo visceral (VAT) do que de tecido adiposo subcutâneo (SAT) (o que sugere obesidade na parte superior do corpo), taxas mais elevadas de aterosclerose e taxas mais baixas de insuficiência ovárica. As taxas de insuficiência ovariana foram todas mais prevalentes do que nos animais de estatuto não baixo. Eixo hipotálamo-pituitária-adrenal O eixo HPA é um dos dois principais sistemas neuroendócrinos associados à resposta ao stress. A libertação da hormona libertadora de corticotropina (CRH) do núcleo paraventricular do hipotálamo estimula a síntese da hormona adrenocorticotrópica (ACTH) na hipófise anterior. O núcleo paraventricular do hipotálamo também produz arginina pressina e oxitocina, que promovem a secreção de ACTH. Os factores de stress no organismo, tais como a hipoglicemia, a hemorragia e a estimulação imunitária, activam os neurónios do núcleo paraventricular para exprimir a argipressina e a CRH, que estimulam a produção de cortisol no córtex suprarrenal. Para além destes mecanismos de ativação do eixo HPA, estudos realizados nos últimos 15 anos demonstraram que as citocinas produzidas pelas células imunitárias ou pelos adipócitos estimulam o eixo HPA ao nível do hipotálamo, da pituitária anterior e do córtex suprarrenal. Na circulação sanguínea, o cortisol é transportado para os tecidos-alvo periféricos sob a forma de ligação à globulina de ligação aos corticosteróides (CBG). Nos tecidos-alvo periféricos, a eficácia do cortisol depende da atividade da 11β-hidroxiesteróide desidrogenase (11β-HSD). A 11β-HSD de tipo 1 converte o cortisol inativo em cortisol ativo, enquanto a 11β-HSD de tipo 2 converte o cortisol em cortisol inativo. A evidência de que as concentrações de cortisol podem estar associadas à obesidade e à doença metabólica foi estabelecida pela primeira vez por observações clínicas na síndrome de Cushing. O hipercortisolismo em doentes com síndrome de Cushing está fortemente associado à obesidade da parte superior do corpo, à intolerância à glucose (tolerância à glucose diminuída) e à hipertensão. A adrenalectomia para reduzir as concentrações de cortisol reverte os sintomas de tolerância à glucose diminuída e obesidade em doentes com síndrome de Cushing. Estudos realizados na última década confirmaram que a obesidade e a síndrome metabólica são caracterizadas por uma resposta inflamatória crónica. As citocinas que promovem a resposta inflamatória excitam o eixo HPA e, inversamente, o cortisol reduz a produção de citocinas e de outros mediadores inflamatórios. Assim, deve haver alguma ligação entre o eixo HPA e a resposta inflamatória; no entanto, a natureza destas relações ainda não foi comprovada. Resposta do cortisol em doentes obesos Foi efectuado um grande número de estudos clínicos sobre o papel do eixo HPA no doente obeso médio. Os primeiros resultados foram menos consistentes. Quando os pacientes com obesidade na parte superior do corpo foram comparados com pacientes com obesidade emaciada ou na parte inferior do corpo, os dados do estudo foram mais consistentes. pasquali et al. demonstraram um aumento na excreção de cortisol livre urinário de 24 horas em mulheres com obesidade na parte superior do corpo em comparação com mulheres com obesidade na parte inferior do corpo. Do mesmo modo, Rosmond et al. referiram que existia uma correlação significativa entre os níveis de cortisol salivar pós-prandial e os indicadores de diagnóstico da síndrome metabólica, tais como o índice de massa corporal, a relação cintura-quadril, a glicose em jejum, a insulina, os triglicéridos, o colesterol e a pressão arterial nos homens. Também foi demonstrado que o cortisol livre urinário de 24 horas está aumentado nas mulheres obesas devido a um acontecimento stressante (obesidade relacionada com o stress) em comparação com as mulheres com obesidade não relacionada com o stress (idade igual, peso igual ao das primeiras) ou em mulheres emaciadas, o que sugere uma hiperactivação do eixo HPA na obesidade relacionada com o stress. Metabolismo do cortisol específico dos tecidos: papel da 11β-hidroxiesteróide desidrogenase 1 (11β-HSD1) no tecido adiposo A expressão da 11β-HSD1 nos tecidos periféricos, incluindo os tecidos hepático e adiposo [46], é importante para a atividade do eixo HPA e para a regeneração do cortisol intracelularmente ativo, e a expressão da 11β-HSD1 nos tecidos adiposos regula os níveis locais de cortisol, que podem desempenhar um papel no desenvolvimento da obesidade e da obesidade. Masuzaki et al. verificaram que a 11β-HSD1 estava sobreexpressa no tecido adiposo de ratinhos alimentados com uma dieta rica em gordura, o que acabou por conduzir à obesidade abdominal e à síndrome metabólica. Estudos humanos relacionados relataram que, em indivíduos obesos, a expressão da 11β-HSD1 estava alterada em tecidos adiposos específicos, com os indivíduos obesos a apresentarem um aumento significativo da expressão da 11β-HSD1 nos tecidos adiposos subcutâneos em comparação com os indivíduos emaciados. As alterações nos reservatórios específicos do tecido adiposo podem estar relacionadas com a regulação da 11β-HSD1. Considerando que os reservatórios específicos de tecido adiposo expressam diferencialmente TNF-α, leptina e adipocinas, estas citocinas podem estimular a expressão de 11β-HSD1. Experiência precoce de stress e obesidade A experiência de stress no início da vida também pode ser um fator de risco no desenvolvimento da obesidade e da síndrome metabólica. Um estudo recente realizado em primatas não humanos revelou que os macacos rhesus jovens (3-5 meses) apresentam maior peso corporal, índice de massa corporal, perímetro da cintura e resistência à insulina na adolescência se as suas mães enfrentarem insegurança alimentar. Existe uma hipótese sobre o “planeamento fetal”: acredita-se que o crescimento e o desenvolvimento do feto no útero prevêem o seu índice de massa corporal e a propensão para a obesidade na idade adulta. Esta hipótese sugere que as tensões específicas causadas pela subnutrição materna durante a gravidez, que resultam em baixo peso à nascença, podem aumentar o risco de obesidade e de doenças metabólicas na idade adulta, e a fome holandesa de 1944 foi amplamente estudada para avaliar esta hipótese. As análises do peso à nascença e das doenças metabólicas revelaram que passar fome no útero leva a um aumento da incidência de obesidade [86,87] e diabetes [88] na idade adulta. Privação de sono e obesidade Nos últimos 30 anos, o número médio de horas de sono por noite diminuiu de 8-9 horas para 7 horas. Atualmente, 30% dos adultos nos Estados Unidos dormem menos de 6 horas por noite. A privação de sono está associada ao risco de desenvolver obesidade e diabetes tipo 2. Vários estudos epidemiológicos relataram que o índice de massa corporal está negativamente associado à duração do sono em adultos e crianças [103,104]. Nalguns estudos experimentais, a sensibilidade à insulina foi reduzida em indivíduos com restrições de sono. A privação do sono é reconhecida como um fator de stress crónico que pode contribuir para um aumento do risco de obesidade e de doenças metabólicas, através de mecanismos que podem ser parcialmente através de uma regulação anormal do eixo HPA. Conclusões Os modelos animais do presente estudo fornecem provas da relação entre o stress, o eixo HPA e a doença metabólica, mas os estudos humanos sobre as alterações do eixo HPA são mais subtis. A sobrenutrição, o estilo de vida sedentário e a privação de sono são típicos da sociedade moderna e a exposição crónica ao stress ambiental promove potencialmente a obesidade. Isto pode ser mediado, pelo menos em parte, através do eixo HPA, embora a relação seja complexa e muitos factores, incluindo: polimorfismos genéticos, especificidade tecidular do metabolismo da aldosterona, respostas inflamatórias crónicas, leptina, grelina e hormonas sexuais, possam influenciar a força desta relação. A investigação futura deve centrar-se na abordagem dos mecanismos pelos quais as anomalias na atividade do eixo HPA contribuem para a obesidade e outras complicações metabólicas, explicando em pormenor a relação causal entre o stress crónico e a obesidade e, em última análise, conduzindo a medidas terapêuticas ou preventivas eficazes.