EGFR é um membro da família da tirosina-cinase (TK) e é activada por dimerização aquando da ligação a um ligando (epidermalgermalgerthfactorreceptorreceptor de amálgama de factores de crescimento (EGFR-TK)), que fosforila múltiplos sítios de tirosina-células e medeia a ligação das moléculas correspondentes do adaptador intracelular às mesmas, levando à activação de uma série de vias de sinalização a jusante que acabam por regular o crescimento, proliferação, diferenciação, adesão e migração celular. EGFR-TK, que fosforilatos múltiplos locais de tirosina intracelular, medeia a ligação das moléculas adaptadoras correspondentes na célula, provocando assim a activação de uma série de vias de sinalização a jusante que acabam por regular o crescimento, proliferação, diferenciação, adesão e migração das células. Na carcinogénese pulmonar, as mutações no EGFR estão associadas à sensibilidade dos inibidores de epidermalgerose dos factores de amálgama epidérmica (EGFR-TKI) e ao prognóstico dos pacientes. Os locais de mutação identificados estão principalmente localizados nos exões 18-21. As características da mutação são: (1) exon 19 mutação de supressão de base; (2) exon 18 mutação; (3) exon 20 mutação ou mutação de inserção de base; (4) exon 21 mutação. Na China, exon 18 mutações e exon 19 supressões são mais comuns. Os resultados de numerosos estudos mostraram que as mutações EGFR estão associadas a uma variedade de factores, tais como se fuma ou não, género, tipo de patologia tumoral e raça. Na população oriental, a taxa de mutação é mais elevada em doentes do sexo feminino, não fumadores e adenocarcinoma do que em outras populações. O estudo IPASS mostrou que as mutações EGFR estavam associadas ao PFS e à remissão de tumores, e o estudo OPTIMAL descobriu que os pacientes com mutações EGFR eram mais eficazes após tratamento com EGFR-TKIs em comparação com pacientes do tipo selvagem, com maior sobrevivência global (sobrevida) e sobrevivência sem progressão (OS). (OS) e progressionfreesurvival (PFS) eram mais longas. Os resultados destes estudos sugerem que os pacientes com mutações sensíveis ao EGFR devem ser tratados selectivamente com terapias orientadas para moleculares, a fim de beneficiarem de EGFR-TKIs, pelo que os testes de mutação EGFR são necessários antes que os pacientes com NSCLC possam receber medicamentos orientados. mTOR mTOR, com um peso molecular de 289 kDa, é uma grande trionina quinase serina com uma estrutura altamente conservada entre espécies. mTOR knockdown desencadeia a morte embrionária precoce. Em células normais o mTOR regula a síntese proteica a nível translacional em resposta a sinais de nutrientes, stress e factores de crescimento para controlar processos como o movimento celular, crescimento, divisão e apoptose. As moléculas de sinalização extracelular que actuam nos receptores de tirosina kinases activam o K-ras e o PI3K e permitem que este último actue no mTOR através da sinalização a jusante. nos mamíferos, a sinalização mTOR é entregue ao SGK1 ou S6K1 e depende da via PI3K/Akt. Em células normais o mTOR é regulado na via de sinalização PI3K/Akt. A actividade do mTOR determina em grande parte se a função do mTOR pode ser executada correctamente, e o mTOR fosforilado activa dois substratos a jusante, Raptor e Rictor, que regulam ainda mais a tradução celular. Entre os sinais a jusante do mTOR, os locais de sinal mais importantes são 4E-BP, uma proteína de ligação para o factor de iniciação eucariótica 4E, e p70S6K, uma kinase S6 com uma massa molecular relativa de 70 kd. Os inibidores do mTOR ligam-se ao FKBP12 intracelular e inibem a iniciação da tradução de proteínas alterando o estado de fosforilação do mTOR. Estudos actuais descobriram que os inibidores mTOR têm uma boa actividade antitumoral e que os seus efeitos secundários tóxicos são relativamente baixos. No entanto, só os inibidores mTOR são considerados como tendo apenas uma actividade antitumoral moderada, pelo que os estudos actuais sobre esta classe de medicamentos tendem a combinar-se com outros medicamentos antitumoral. Verificou-se que os genes de fusão EML4-ALK raramente coexistem com mutações EGFR e a maioria parece ser de carácter repulsivo, e que a resistência aos EGFR-TKIs pode estar associada à presença dos genes de fusão EML4-ALK.Koivunen et al. examinaram a expressão dos genes de fusão EML4-ALK em 83 estirpes de células humanas NSCLC e descobriram que apenas H2228, As linhas de células DFC1032 e H3122, e apenas a linha de células H3122 poderia ser inibida pelo inibidor do gene de fusão EML4-ALK, permitindo a ocorrência de apoptose. O novo ensaio clínico relatou um estudo clínico fase I de um inibidor do gene de fusão EML4-ALK, que encontrou remissão parcial em 10 de 19 pacientes com cancro do pulmão avançado. No futuro, a fim de alcançar melhores resultados na terapia orientada para doentes com diferentes subtipos biológicos moleculares, as amostras de cancro do pulmão terão de ser testadas para genes de fusão EML4-ALK juntamente com mutações de genes EGFR. O gene c-MET c-MET, localizado no cromossoma humano 7q21-q31, contém 20 introns e 21 exons. A expressão do gene c-MET resulta num receptor de tirosina quinase transmembrana que se liga ao factor de crescimento hepatocitário (HGF) e activa as vias de sinalização a jusante. A proteína c-MET e o HGF são expressos em A expressão do c-Met no NSCLC está associada ao estágio, invasão, metástase e mau prognóstico, e a amplificação c-Met está também associada à resistência NSCLCTKI. c-Met número de cópia de amplificação está intimamente relacionada com a sobrevivência do paciente, e quanto maior for o número de cópia de amplificação, menor será a sobrevivência do paciente e pior será o prognóstico. Boccacio et al. descobriram que a carcinogénese pulmonar humana estava associada à mutação ou amplificação do gene c-MET, o que levou à proliferação de tumores e inibição da apoptose, e estava envolvida no crescimento vascular tumoral e metástases distantes. Verificou-se que a amplificação do gene c-MET foi aumentada em doentes resistentes ao EGFR-TKI, e o c-MET pode ser uma nova opção terapêutica orientada após a resistência secundária ao EGFR-TKI. Com os avanços na biologia molecular, os análogos EGFR-TIK estabeleceram um papel importante no tratamento direccionado do NSCLC; os genes de fusão EML4-ALK, mTOR e c-MET estão também a tornar-se cada vez mais proeminentes no tratamento do NSCLC. No futuro, espera-se que novos estudos clínicos conduzam a resultados promissores em terapia orientada, trazendo mais opções de terapia orientada para pacientes NSCLC.