Na realidade, as metástases cerebrais são o tumor intracraniano mais comum, e 8%-10% dos pacientes com tumor têm metástases cerebrais com sintomas neurológicos, e as metástases cerebrais representam 40%-70% das metástases intracranianas em pacientes com cancro do pulmão. Como fazer melhor uso destes tratamentos para tratar metástases cerebrais, prolongar a sobrevivência dos pacientes e proteger a função do sistema nervoso central é uma questão importante que não pode ser ignorada. A incidência de metástases cerebrais do cancro do pulmão representa 40% a 60% de todas as metástases cerebrais de tumores sólidos. Actualmente, as opções de tratamento para metástases cerebrais são limitadas, sendo a cirurgia ou a radioterapia estereotáxica utilizadas para lesões isoladas, enquanto que a radioterapia cerebral integral é a base para lesões múltiplas. A barreira natural da barreira hemato-encefálica tem mantido o tratamento farmacológico num papel relativamente menor. Teoricamente, após o desenvolvimento das metástases cerebrais do cancro do pulmão, a barreira hemato-encefálica será parcialmente destruída, facilitando a penetração dos fármacos. Contudo, na prática clínica, a eficácia de ambos os fármacos sensíveis a lesões extracerebral e quimioterápicos que podem atravessar completamente a barreira hemato-encefálica, tais como nitrosoureas e VM-26, não é satisfatória. O recente aparecimento de novas drogas como a temozolomida, a pemetrexada e os inibidores de tirosina quinase de pequenas moléculas trouxe certamente um raio de esperança aos pacientes com metástases cerebrais. Temozolomida é um novo tipo de agente alquilante imidazotetrazina com absorção oral completa, alta biodisponibilidade e capacidade de atravessar a barreira hemato-encefálica, e a sua eficácia tem sido demonstrada no glioma e começa a ser observada nas metástases cerebrais de tumores sólidos como o cancro do pulmão. Um estudo italiano fase II avaliou a eficácia da monoterapia padrão TMZ (150-200 mg/m2/d, d1-5, repetida de 28 em 28 dias) como terapia de recuperação de metástases cerebrais do cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC). O estudo inscreveu 30 pacientes com NSCLC e mostrou uma taxa de remissão objectiva (ORR) de 10% para metástases cerebrais e tempo global de progressão da doença (TTP) e sobrevivência global (SO) de 3,6 meses e 6 meses respectivamente, com os pacientes a atingirem a remissão objectiva a atingirem TTP e SO de 11-19 meses e 14-24 meses respectivamente. Outro estudo da fase II utilizou TMZ a uma dose diária baixa (75mg/m2/d, d1-21, repetida de 28 em 28 dias) para NSCLC refractário recaído, no qual 39% dos pacientes tinham combinado metástases cerebrais, com uma taxa de controlo da doença (DCR) de 16,2% e TTP e SO de 2,4 e 3,3 meses, respectivamente. Ambos os estudos clínicos demonstraram a eficácia da TMZ como um tratamento de segunda linha ou superior para metástases cerebrais do NSCLC e justificaram um estudo clínico de fase III. TMZ em combinação com a radioterapia para metástases cerebrais também demonstrou uma boa eficácia. Num estudo clínico de fase II em França, 50 pacientes com metástases cerebrais NSCLC foram tratados com TMZ combinada com quimioterapia cisplatina em radioterapia sequencial de cérebro inteiro, e os resultados mostraram um ORR de 16%, TTP e OS de 2,3 e 5 meses respectivamente. Dois outros estudos clínicos de fase II de radioterapia TMZ concorrente mostraram ORR de 45%-57,6% e OS de 12-13 meses. Estes estudos sugerem que a radioterapia simultânea pode ser superior à radioterapia sequencial ou à quimioterapia isolada. Além disso, a TMZ pode também ter um papel na prevenção de metástases cerebrais. Um estudo mostrou que apenas 8% (3/37 casos) dos pacientes tratados com TMZ em combinação com o topotecan para NSCLC acabaram por desenvolver metástases cerebrais, muito menos do que a incidência de 50% de metástases cerebrais relatada noutra literatura, sugerindo que a TMZ pode ter um papel potencial na prevenção das metástases cerebrais. o papel mostrado para a TMZ no tratamento das metástases cerebrais do cancro do pulmão justifica mais ensaios clínicos. Com base no desempenho da TMZ em tumores cerebrais e várias metástases cerebrais, a edição de 2009 das directrizes da NCCN recomenda-a como uma das opções de quimioterapia para tumores cerebrais. O potencial das metástases pemetrexadas para o tratamento de metástases cerebrais justifica uma maior exploração: as metástases cerebrais sintomáticas ocorrem frequentemente durante o tratamento de NSCLC avançados não-químicos. Com base nos benefícios terapêuticos da pemetrexagem em NSCLC não-químicos, dois grandes estudos clínicos randomizados (JMDB, JMEI) foram recentemente analisados retrospectivamente para avaliar a incidência de metástases cerebrais. Um estudo foi um ensaio clínico de pemetrexed/cisplatina versus gemcitabina/cisplatina no tratamento de primeira linha de NSCLC avançado (ScagliottiJCO 2008, 1725 casos) e o outro foi um estudo clínico de pemetrexed versus docetaxel no tratamento de segunda linha de NSCLC avançado (HannaJCO 2004, 571 casos). Os resultados mostraram que a pemetrexed reduziu a incidência de metástases cerebrais sintomáticas em pacientes com NSCLC não-químicos avançados (3,0% vs. 7,3%, p<0,001). Embora este tenha sido um estudo retrospectivo e apenas as metástases cerebrais sintomáticas pudessem ser analisadas, ainda assim reflectiu que a pemetrexed foi eficaz na supressão da incidência de metástases cerebrais em pacientes com NSCLC não-químicos avançados. Outra análise de uma pequena amostra mostrou a eficácia da pemetrexed no tratamento de metástases cerebrais em 39 casos de NSCLC avançado, com uma taxa de eficácia de 38,4% e uma taxa de controlo de doenças de 69%, demonstrando o bom potencial do medicamento para o tratamento de metástases cerebrais, mas são necessários mais estudos clínicos prospectivos e multicêntricos para confirmar isto. Os inibidores da tirosina quinase (terapêutica molecularmente orientada: Erythropoietin, Troche, Ectetinib, etc.) têm uma melhor perspectiva terapêutica. O lugar dos inibidores da tirosina quinase (TKI) no tratamento do cancro do pulmão está bem estabelecido. Espera-se que sejam agentes de tratamento eficazes para as metástases cerebrais do cancro do pulmão devido ao seu pequeno peso molecular e à facilidade de atravessar a barreira hemato-encefálica. Vários estudos confirmaram a sua eficácia nas metástases cerebrais do cancro do pulmão, sendo o gefitinibe o mais estudado. Um estudo japonês analisou 14 pacientes NSCLC com metástases intracranianas e extracranianas. Após tratamento com gefitinibe, sete pacientes (50%) atingiram a remissão objectiva de lesões extracerebrais, seis dos quais também conseguiram a remissão de lesões intracerebrais, sugerindo que o gefitinibe pode atravessar mais completamente a barreira hemato-encefálica. Um estudo clínico prospectivo da fase II em Itália avaliou 41 pacientes com metástases cerebrais NSCLC tratados com gefitinib, com um ORR de 10% para metástases cerebrais e sobrevida mediana sem progressão (PFS) e SO de 3 e 5 meses, respectivamente, com SO relativamente longo em pacientes com adenocarcinoma (p=0,04). Num outro estudo prospectivo da China, 40 pacientes foram submetidos a um rastreio de metástases cerebrais de adenocarcinoma pulmonar confirmado por biopsia patológica e ressonância magnética cerebral, dos quais 22 eram homens e 18 mulheres, com uma idade média de 56 anos e 32 nunca foram fumadores, todos tinham recebido quimioterapia, 26 tinham recebido radioterapia e/ou radioterapia estereotáxica, e todos foram tratados com gefitinib até progressão da doença ou desenvolvimento de toxicidade intolerável. Os resultados mostraram uma taxa de eficiência de 38%, DCR de 92%, melhoria ou resolução dos sintomas em 48%, PFS mediana de 9 meses e OS mediana de 15 meses. A incidência de erupções cutâneas foi de 100%, mas todas foram de grau 1 a 2. Este estudo mostrou que os pacientes com metástases cerebrais tiveram melhores resultados após o rastreio do que aqueles que não foram rastreados, como no caso das metástases intrapulmonares ou outras metástases extracerebrais. Várias outras análises retrospectivas da China e do Japão também mostraram uma boa promessa de tratamento com gefitinibe, com ORRs de 31,8% a 32% e PFS e OS de 5 a 9 meses e 9,1 a 15 meses, respectivamente. A análise de subgrupos mostrou um melhor resultado em doentes com erupções cutâneas e mutações EGFR. Portanto, a terapia molecularmente orientada para metástases cerebrais também requer um rastreio individualizado, e os pacientes com mutações EGFR ou com características clínicas específicas podem beneficiar mais significativamente do tratamento com TKI. Estudos recentes mostraram que o aumento da intensidade da dose de EGFR-TKI pode controlar metástases cerebrais em pacientes com tumores bem controlados no local primário do pulmão, mas metástases cerebrais progressivas durante o tratamento com EGFR-TKI. 2011 Journal ofThoracicOncology relatou um caso de erlotinib de dose elevada num paciente com metástases cerebrais avançadas NSCLC. Mulher, 52 anos de idade, não fumadora, células adenocarcinoma encontradas no líquido pleural, metástases cerebrais múltiplas assintomáticas presentes no tratamento inicial, exame maligno do líquido pleural revelou mutação sensível ao EGFR (exon 18 G719A). Após 1 mês de tratamento de gefitinibe de primeira linha, progrediu novamente após múltiplos regimes de quimioterapia e desenvolveu metástases cerebrais, e foi tratado com radioterapia de cérebro inteiro. O Erlotinib 150mg qd foi administrado durante 4 meses e a quimioterapia pemetrexada durante 1 ciclo, mas as metástases cerebrais ainda progrediram, com mobilidade reduzida e afasia. A revisão mostrou que as lesões intracranianas progrediram, enquanto que as lesões extracranianas permaneceram estáveis. Após 2 semanas, os sintomas foram resolvidos e a RM da cabeça mostrou uma redução da lesão intracraniana. O tratamento de erlotinibe em altas doses foi então mantido durante 6 meses. Além disso, houve 2 relatórios no Journal ofClinicalOncology em 2006 e 2009, respectivamente, sobre o tratamento de altas doses de EGFR-TKI de pacientes com metástases cerebrais refratárias NSCLC, mostrando que ambas as TKI alcançaram graus variáveis de controlo das lesões intracranianas metastáticas. Estes estudos sugerem que a sensibilidade das metástases do SNC a doses elevadas de EGFR-TKI pode estar relacionada com o aumento da permeabilidade do SNC devido a níveis elevados de níveis sanguíneos. A utilização de altas doses de EGFR-TKI para metástases refratárias do SNC e para pacientes que falharam na terapia de EGFR-TKI de dose padrão ainda não foi confirmada em estudos prospectivos. Para além dos inibidores da tirosina cinase, outros agentes como os que visam as metaloproteinases de matriz, vias do ciclo celular e vias apoptóticas estão em estudos pré-clínicos ou clínicos iniciais.