Na febre mielomatosa avançada, é importante esclarecer exactamente qual é a causa da febre, se se trata de uma infecção ou do próprio mieloma múltiplo. Se houver uma co-infecção, especialmente se for uma infecção bacteriana, esta pode ser muito grave. Uma vez que os doentes com mieloma múltiplo são eles próprios imunocomprometidos, são propensos a infecções secundárias. Uma vez desenvolvida uma infecção, especialmente nos pulmões, esta precisa de ser gerida agressivamente com antibióticos fortes para controlar a infecção. Se a infecção for controlada uma vez, o paciente pode sobreviver sem progressão ou o máximo de tempo possível. O mieloma em si pode também causar uma febre baixa ou moderada, pelo que é importante fazer um bom diagnóstico diferencial. Uma infecção pulmonar com sintomas significativos de tosse e expectoração irá mostrar inflamação na TC dos pulmões. A febre devida ao mieloma em si é maioritariamente baixa a moderada febre, sem sinais de arrepios ou arrepios.