Em 13 de Setembro de 2018, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou um novo medicamento para o tratamento da Leucemia Mielocítica Aguda (LMA) –ivosidenib (nome comercial Tibsovo, fabricado pela Agios Pharmaceuticals). É um medicamento oral para o tratamento de LMA em pacientes com mutações isocitrato desidrogenase-1 (IDH1) que tenham recaído ou sejam refractários a pelo menos uma terapia antitumoral sistémica prévia.
Em paralelo, a FDA aprovou o teste IDH1 em tempo real (fabricado pela Abbott) como diagnóstico complementar para rastrear pacientes com LMA para tratamento com ivosidenib, detectando mutações específicas do género IDH1 em amostras de sangue ou medula óssea de pacientes com LMA.
Ivosidenib é também o único alvo aprovado de pequenas moléculas para IDH1 que recebeu a designação Fast Track and Priority Review da FDA, e recebeu também a designação Orphan Drug Designation.
O que é leucemia mielóide aguda recidivante ou refratária?
A leucemia mielóide aguda é um cancro rapidamente progressivo em que um grande número de glóbulos brancos anormais aparece no sangue e na medula óssea do paciente (com referência aos critérios de classificação da OMS para neoplasias de tecidos hematopoiéticos e linfóides, a proporção de células primitivas no sangue periférico ou na medula óssea excede 0,200 quando ocorre leucemia mielóide aguda). A rápida proliferação destas células anormais impede a produção de células sanguíneas normais, fazendo com que o doente desenvolva anemia, hemorragias, febre e uma série de outros sintomas.
A leucemia mielóide aguda é a leucemia aguda mais comum em adultos, e o National Institutes of Health (NCI) prevê que em 2018, 19.520 pessoas nos EUA serão diagnosticadas com LMA e 10.670 pessoas com LMA irão morrer. Para pacientes adultos com menos de 60 anos de idade, o tratamento padrão para LMA é a eritromicina combinada com quimioterapia por indução com citarabina (também conhecida como 7+3), seguida de quimioterapia de consolidação, transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas (Auto HSCT) e transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (Allo- HSCT).
Uma proporção de doentes com LMA que não entram em remissão após 2 cursos de regimes padrão, ou que alcançam remissão e consolidação completas após regimes padrão mas recaem dentro de 12 meses (reaparição de células leucémicas no sangue periférico ou células primitivas na medula óssea>0,050 ou extramedular Estes pacientes têm um mau prognóstico e são colectivamente referidos como LMA recaída ou refractária. A principal razão para recaída ou refractária é que as células de leucemia se tornaram resistentes aos medicamentos de quimioterapia.
A incidência de mutações do gene IDH1 em doentes com leucemia mielóide aguda é de 6% a 10%. Em 2009, os investigadores identificaram o gene IDH na LMA e descobriram que as mutações IDH aceleram o crescimento de células cancerosas mielóides, estão associadas ao desenvolvimento do cancro e podem também conduzir a um mau prognóstico. Os genes IDH incluem os genes IDH1, IDH2 e NAD+ da coenzima nas mitocôndrias (IDH-α, IDH-β, IDH-γ).
Em 2017, o enasidenib (designação comercial: Idhifa, fabricado pela Celgene) foi o primeiro a receber a aprovação da FDA para o tratamento da leucemia mielóide aguda recidivante ou refratária portadora de mutações IDH2 e, de forma semelhante, para o diagnóstico concomitante deste tratamento – o teste IDH2 em tempo real (fabricado pela Abbott).
O que é ivosidenib?
Fármacos de quimioterapia tradicionais que funcionam matando células cancerosas, o ivosidenib é uma pequena molécula orientada oralmente que funciona bloqueando a resposta enzimática das células cancerosas causada por mutações no gene IDH1 para reduzir os metabolitos anormais do ácido 2-hidroxiglutarico (2-HG), promovendo assim a diferenciação das células cancerosas e exercendo um anti-câncer O efeito deste medicamento é promover a diferenciação das células cancerígenas e exercer efeitos anticancerígenos.
É bem conhecido que uma das marcas das células cancerosas é a sua divisão celular descontrolada e o seu baixo grau de diferenciação. Foi clinicamente verificado que quanto menos diferenciada for uma célula cancerígena, mais maligno é o cancro. O sucesso de Ivosidenib apoia esta teoria.
Evidência de eficácia: 32,8% alcançou a remissão completa e também reduziu a dependência transfusional
Ivosidenib foi aprovado principalmente com base nos resultados de um ensaio de um só braço. O ensaio incluiu 174 pacientes adultos (entre 18 e 87 anos de idade) com leucemia mielóide aguda recidivante ou refratária, portadores da mutação IDH1. Com um seguimento médio de 8,3 meses, 32,8% (57) dos pacientes experimentaram uma remissão completa ou recuperação hematológica parcial com uma taxa de remissão completa (CRh) com uma duração média de 8,2 meses. A taxa de remissão completa foi de 24,7% (43 casos) e a taxa de remissão completa com recuperação hematológica parcial foi de 8% (14 casos).
A taxa de remissão completa para a recuperação hematológica parcial é a percentagem de doentes cujas contagens de sangue recuperaram parcialmente, o que significa que não foram detectados sinais de leucemia nestes doentes, mas algumas contagens de sangue (ou apenas contagem de plaquetas) ainda não voltaram aos níveis normais.
Dos 110 pacientes que necessitaram de transfusões de glóbulos vermelhos e/ou plaquetas no momento da entrada no ensaio, 37,3% (41 pacientes) já não necessitaram de transfusões no prazo de 56 dias. Dos 64 pacientes que não necessitaram de uma transfusão à entrada no ensaio, mais de metade (38 pacientes) não fizeram uma transfusão no prazo de 56 dias.
Alerta de caixa negra: desconfie da síndrome da diferenciação
Reacções adversas comuns ao Ivosidenibe incluem fadiga, leucocitose, artralgia, diarreia, dispneia, edema, náuseas, mucosite, QT prolongado ao ECG, erupção cutânea, febre, tosse e obstipação.
É importante notar que as instruções para o ivosidenib contêm uma caixa negra que avisa que a droga pode causar uma síndrome de diferenciação letal com sintomas que incluem febre, dispneia, angústia respiratória aguda, pneumonia, derrame pleural ou derrame pericárdico, um rápido aumento de peso, edema periférico, ou falência de múltiplos órgãos, tais como insuficiência hepática e renal.
A FDA exige que os médicos tratem os sintomas da síndrome da diferenciação com glicocorticóides assim que forem identificados e que vigiem de perto o paciente até que os sintomas desapareçam.
alguns outros avisos graves incluem intervalo QT prolongado (uma arritmia cardíaca perigosa) e síndrome de Guillain-Barré (uma neuropatia perigosa). Além disso, o ivosidenib pode causar danos aos recém-nascidos e as mulheres que estão a amamentar não devem tomar a droga.
Como utilizo ivosidenib?
De acordo com o produto inserido aprovado, a utilização e dosagem recomendada de ivosidenib é a seguinte:
- A dose recomendada de ivosidenib é de 500 mg por via oral diariamente até que a doença progrida ou ocorra uma toxicidade inaceitável. Para pacientes sem progressão da doença ou toxicidade inaceitável, o medicamento precisa de ser tomado durante pelo menos 6 meses.
- Evite uma dieta rica em gordura enquanto toma a droga.
- Testes de sangue e bioquímica do sangue são necessários antes de tomar o medicamento, pelo menos semanalmente durante o primeiro mês, de duas em duas semanas durante o segundo mês e mensalmente durante o tratamento.
- Monitoramento semanal da creatina fosfoquinase sanguínea durante o primeiro mês de tratamento. Monitorizar o electrocardiograma (ECG) pelo menos uma vez por semana durante as primeiras 3 semanas de tratamento e depois pelo menos uma vez por mês durante a duração do tratamento.
IVOSIDENIB ainda não foi aprovado pela Administração Estatal de Alimentos e Medicamentos, mas foi aprovado um ensaio de fase III (AGILE) incluindo pacientes chineses, e espera-se que a eficácia do medicamento seja também demonstrada em pacientes chineses.