Há um ditado comum na China que “por muito pequeno que seja o problema, multiplicá-lo por 1,4 mil milhões, então será um grande problema”, e uma grande base terá um efeito amplificador semelhante. Entre os vários cancros, o cancro do pulmão exemplifica isto muito claramente, especialmente em doentes com mutações genéticas raras no cancro do pulmão. Já se falou anteriormente de demasiados medicamentos contra as mutações EGFR e ALK no cancro do pulmão, e o gene mutado BRAF pode ser relativamente desconhecido. De facto, entre os testes genéticos disponíveis, o gene BRAF é um gene obrigatório, e o BRAF é um proto-oncogene importante no ser humano, e cerca de 8% dos tumores malignos estão relacionados com a mutação do gene BRAF. Existem mais de 30 mutações conhecidas neste gene, entre as quais o BRAFV600E é o mais comum. Características da mutação do BRAFV600E em doentes com cancro do pulmão: 1. A mutação do BRAFV600 é relativamente rara no cancro do pulmão de células não pequenas, cerca de 2%-3%, o que é uma mutação rara. 2, as mutações de BRAF são observadas principalmente no adenocarcinoma pulmonar e são mais comuns em doentes com adenocarcinoma pulmonar que fumam, o que é diferente das mutações dos genes EGFR e ALK. 3, a mutação BRAF irá activar continuamente a via de sinalização MEK-ERK a jusante, que desempenha um papel importante no crescimento e proliferação tumoral e na invasão e metástase, pelo que a mutação BRAF representa um tumor agressivo com mau prognóstico. 4. Os doentes com cancro de pulmão avançado com mutação de BRAF têm quimioterapia e imunoterapia deficientes, com uma sobrevivência global (OS) mediana de 13,6 a 13,8 meses. Inicialmente os cientistas encontraram uma elevada incidência de mutações de BRAF no melanoma, com a grande maioria dos estudos em melanoma maligno, e desenvolveram os inibidores de BRAF dabrafenib e trametinib para o melanoma. Esta combinação de alvo duplo utiliza um mecanismo inovador de inibição abrangente das vias a montante e a jusante do MAPK. O dabrafenibe é um inibidor selectivo da actividade cinase do BRAF; o trametinibe é um inibidor reversível e altamente selectivo das actividades cinase MEK1 e MEK2, e a combinação dos dois pode inibir ambos os alvos BRAF e MEK, alcançando assim um efeito 1+1>2. Os resultados do estudo clínico fase II NCT1336634 mostraram que o dabrafenib combinado com trametinib no tratamento de primeira linha do cancro do pulmão avançado de células não pequenas com mutação de BRAFV600E tinha uma taxa de remissão objectiva de 64%, PFS mediana de 10,9 meses e DOR mediana de 10,4 meses. A eficácia e segurança dos novos agentes inibidores de BRAF ainda estão a ser mais explorados, com muitos estudos clínicos em curso. nCT03915951 foi concebido para avaliar a eficácia e segurança do novo encorafenib inibidor de BRAF em combinação com o binimetinib inibidor MEK em pacientes com NSCLC com mutação de BRAFV600E. O ensaio NCT04543188 foi concebido para avaliar a tolerância de segurança, farmacocinética e actividade preliminar do novo inibidor de BRAF PF-07284890, sozinho ou em combinação com o binimetinibe, no tratamento de tumores sólidos avançados com mutações de BRAFV600. O ensaio NCT04452877 foi concebido para explorar a eficácia do dalafenib em combinação com o trametinib em pacientes chineses com mutação de BRAFV600E avançada NSCLC. Além disso, descobrimos que existem muitas outras direcções a explorar no BRAFV600E mutação NSCLC, como por exemplo: (1) inibidores de BRAF para terapia adjuvante/neoadjuvante; (2) combinação direccionada com imunoterapia ou drogas anti-angiogénicas; (3) exploração após resistência de alvo duplo: (1) testes genéticos de rebiopsia podem ser realizados para explorar o mecanismo de resistência para o desenvolvimento de novas drogas direccionadas ou novas modalidades de terapia combinada (por exemplo, combinação com inibidores ERK ou mTOR, etc.); (2) desenvolvimento de novos inibidores de BRAF; (3) exploração de “re-challenge” após resistência de alvo duplo, etc. Actualmente, a nossa enfermaria está a realizar um ensaio clínico para a mutação de BRAFV600E no cancro do pulmão, dando tratamento medicamentoso com alvo oral a pacientes adequados que tenham falhado a quimioterapia ou o tratamento primário, e os pacientes e as famílias que dele necessitem podem contactar-nos.