A terapia endócrina para tumores pode ser rastreada até finais do século XIX, quando Beaton relatou em 1896 dois casos de cancro da mama avançado com alívio sintomático após a remoção dos ovários, e Huggins e Hodges em 1941 conseguiram bons resultados no tratamento do cancro da próstata através da remoção dos testículos. Actualmente, a terapia endócrina tornou-se uma ferramenta importante no tratamento de tumores. Além dos tumores ginecológicos como o cancro dos ovários, que podem ser tratados com progesterona, o cancro da mama e o cancro da próstata são também normalmente tratados com medicamentos endócrinos. Entre vários avanços na terapia endócrina, o principal é a descoberta de receptores hormonais, que revela o princípio de que as hormonas actuam através de receptores para produzir efeitos biológicos, estabelecendo as bases teóricas para a terapia endócrina. A terapia endócrina tem as vantagens da fácil administração, poucos efeitos adversos e uma eficácia duradoura. Em particular, nos últimos 10 anos, a determinação dos receptores de estrogénio (ER) e receptores de progesterona (PR) tem sido realizada na China para seleccionar alvos de tratamento adequados e melhorar ainda mais a eficácia do tratamento. I. Princípios de acção hormonal A actual terapia endócrina envolve alterações na concentração ou actividade das hormonas esteróides (hormonas esteróides), com excepção das hormonas da tiróide para o controlo do cancro da tiróide. As hormonas esteróides, incluindo estrogénios, progestógenos, andrógenos e hormonas adrenocorticotrópicas, partilham todas uma estrutura básica – o núcleo esteróide. As hormonas esteróides são lipido-solúveis e atravessam facilmente a membrana celular para entrar na célula. Quando os seus receptores se ligam às hormonas que entram na célula alvo no citosol, a sua conformação é alterada, com algumas polimerizando e outras removendo os pequenos inibidores originalmente presentes no receptor, formando assim um complexo activo que é depois transferido para o núcleo para regular o metabolismo do ácido nucleico, activando principalmente o processo de transcrição do ADN e induzindo a produção de novas proteínas e enzimas, acabando por exercer vários efeitos biológicos. A “teoria dos três passos” da acção da hormona esteróide proposta por Jensen et al. é agora amplamente aceite. Alguns estudiosos também sugeriram que os receptores só se encontram no núcleo da célula com base em resultados experimentais, propondo assim a “teoria das três etapas” da acção da hormona esteróide. Por conseguinte, o verdadeiro mecanismo de acção das hormonas na célula ainda é debatido e precisa de ser mais elucidado. Hormonas e receptores hormonais 1. receptores de estrogénio e estrogénio O estrogénio é secretado principalmente pelos ovários, e o córtex adrenal também produz uma pequena quantidade da hormona. Em circunstâncias normais, o estrogénio contribui para o desenvolvimento da mama. A lacassagne tem demonstrado em estudos com animais que o estrogénio pode induzir carcinoma mamário em ratos, mas não se a glândula pituitária for removida de antemão. Em ratos, os carcinomas mamários foram induzidos com metilcolanitreno. Se os ovários, as glândulas supra-renais e a hipófise forem removidos, o cancro encolhe ou mesmo regride e não se deteriora com estrogénio, mas se a hipófise for retida e o estrogénio for administrado, o cancro recidiva e volta a desenvolver-se. Em doentes com cancro da mama, a remoção dos ovários e das glândulas supra-renais elimina a fonte de estrogénio e espera-se que o cancro da mama melhore, mas se forem administradas doses fisiológicas de estrogénio, o cancro regressará. Toda esta informação sugere que o estrogénio tem um efeito causador de cancro da mama e que a sua acção deve ser mediada através da glândula pituitária. 2. receptores de progesterona e progesterona A progesterona é secretada pelos ovários e também pode ser convertida a partir da progesterona secretada pelo córtex adrenal. A progesterona actua principalmente sobre o endométrio e o músculo uterino, e em conjunto com o estrogénio promove o desenvolvimento das glândulas mamárias. Tal como os andrógenos, é uma hormona que promove o metabolismo anabólico. Tem um efeito mais complexo sobre o metabolismo da água e do sal e tem um efeito antagónico sobre a aldosterona. A progesterona tem uma função antagónica contra os estrogénios e pensa-se que tem um efeito protector na incidência do cancro da mama. A progesterona também converte o endométrio proliferante num endométrio maduro e secreto, e o cancro é raro no endométrio que é ciclicamente actuado pela progesterona. O receptor de progesterona (PR) é o produto final da acção do estradiol, e o complexo de estradiol e o receptor move-se para o núcleo da célula na sua totalidade, levando à presença de PR através da transcrição do gene. A eficácia da terapia endócrina em doentes com cancro da mama pode ser estimada com maior precisão através de testes tanto de ER como de PR. Os tumores positivos tanto para as ER como para as PR eram na sua maioria de uma patologia mais diferenciada, enquanto 50% dos tumores receptores-negativos eram pouco diferenciados. Os andrógenos e os receptores andrógenos são principalmente segregados pelos testículos, com pequenas quantidades de testosterona também segregadas pelas glândulas supra-renais e pelos ovários. A principal função dos andrógenos é estimular o desenvolvimento dos órgãos sexuais masculinos e manter a sua função, e estimular o aparecimento de características sexuais secundárias masculinas e mantê-las num estado normal. Os glicocorticóides e os seus receptores são segregados pelo córtex adrenal e não só são eficazes no tratamento da leucemia aguda e da leucemia linfocítica crónica, que podem ser eficazmente controladas, como também são ingredientes essenciais na quimioterapia combinada do mieloma múltiplo, linfoma maligno e cancro da mama. Os glicocorticóides actuam através do receptor glucocorticoide. A relação entre hormonas e tumores Alguns tumores retêm parcial ou totalmente os receptores hormonais durante o processo canceroso, o seu crescimento e divisão são influenciados pelo ambiente hormonal, e a terapia endócrina é eficaz, estes tumores são chamados tumores dependentes de hormonas; enquanto outro grupo de tumores não tem receptores hormonais, o seu crescimento e divisão não são influenciados pelo ambiente hormonal, e a terapia endócrina é frequentemente ineficaz, são chamados tumores não dependentes de hormonas. Em termos da relação entre estrogénio e progesterona e tumores, a presença ou ausência de ER e PR é crucial para determinar a dependência do tumor em estrogénio e progesterona, e não pode ser baseada apenas na origem do tecido. Por outras palavras, se um tumor originário de tecidos alvo de estrogénio ou progesterona carece de ER e PR, falta-lhe dependência hormonal. Pelo contrário, se um tumor de um órgão não estrogénio contém ER e PR, significa que o tumor é dependente de hormonas e que o tratamento anti-estrogénio irá inibir o seu desenvolvimento. As regras gerais da terapia endócrina baseiam-se na teoria do receptor hormonal dos tumores, antes da terapia endócrina ser administrada a um tumor, deve ser realizada uma medição do receptor hormonal (ER, PR ou AR). Para pacientes com ER e PR positivos, deve ser administrada terapia anti-estrogénica; para pacientes com AR positivos, deve ser administrada terapia anti-androgénica. Terapia anti-estrogénica: (1) Terapia endócrina de secção: principalmente ovariectomia; a ressecção do tumor pituitário é semelhante em eficácia à criação de adrenalectomia, mas não é normalmente utilizada. (2) Terapia endócrina interna; incluindo terapia androgénica, terapia anti-estrogénica, terapia anti-estrogénica e terapia glucocorticoide. (2) Terapia anti-androgénica: (1) Terapia endócrina cirúrgica: a orquiectomia é normalmente utilizada; a ressecção da hipófise e adrenalectomia são agora eliminadas devido a traumatismos e maus resultados. (2) Terapia endócrina interna: incluindo terapia de estrogénio, terapia anti-androgénica e aplicação de glicocorticóides, etc.