O conceito actual de terapia de manutenção divide-se em dois tipos: continuação da terapia de manutenção e terapia de manutenção com mudança de fármacos. A terapia de manutenção contínua refere-se ao tratamento com pelo menos um fármaco que foi utilizado no regime de primeira linha após 4-6 ciclos de terapia de primeira linha, se não tiver ocorrido qualquer progressão da doença. A terapia de manutenção com um fármaco diferente não incluído no regime de primeira linha é iniciada após 4-6 ciclos de terapia de primeira linha, se não tiver ocorrido qualquer progressão da doença. O fármaco de manutenção ideal deve ser eficaz como um único agente, ter efeitos secundários baixos e ser fácil de usar. Agentes quimioterápicos para terapia de manutenção Um estudo clínico aleatório, duplo-cego e multicêntrico fase III (JMEN) avaliando a terapia de manutenção pemetrexada foi apresentado por Ciuleanu et al. na Reunião Anual da ASCO em 2008. A mediana de sobrevivência (OS) foi melhor no grupo de manutenção pemetrexada do que no grupo placebo (13,4 meses versus 10,6 meses), com uma redução de 21% no risco de morte, com um benefício de sobrevivência mais pronunciado em pacientes com cancro não-químico (15,5 meses versus 10,3 meses) e uma redução de 30% no risco de morte. Devido à concepção científica deste estudo e à sobrevida prolongada alcançada, a terapia de manutenção viu finalmente a luz do dia com a aprovação da pemetrexed nos EUA e UE para o tratamento de manutenção de doentes com cancro não-químico com doença sem progressão após terapia à base de platina, e é recomendada nas directrizes da NCCN. Terapia orientada para o tratamento de manutenção Os medicamentos orientados têm atraído mais atenção na investigação do tratamento de manutenção devido às vantagens dos pequenos efeitos secundários e à conveniência da administração. Em 2009, os estudiosos italianos Cappuzzo et al) relataram os resultados preliminares do estudo multicêntrico fase III (SATURN) da terapia de manutenção com erlotinibe na reunião anual da ASCO, e os resultados dos ensaios foram subsequentemente suplementados na Conferência Mundial sobre Cancro do Pulmão e no congresso da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) desse ano. Os resultados mostraram que o PFS foi significativamente prolongado no grupo erlotinib em comparação com o grupo placebo (12,3 semanas versus 11,0 semanas); também foi prolongado no grupo de manutenção do SO, 12,0 meses versus 11,0 meses, especialmente no grupo de manutenção de pacientes com cancro não-químico, com 13,7 meses no grupo de manutenção (272 pacientes) e 10,5 meses no grupo placebo (257 pacientes). A análise do subgrupo mostrou que pacientes de sexo diferente, tipo patológico, etnia, estatuto de fumador, e tipo selvagem ou mutação EGFR poderiam beneficiar da terapia de manutenção de erlotinibe. Além disso, a terapia de manutenção atrasou o início da dor e a utilização de analgésicos nos doentes. O perfil de segurança da terapia de manutenção de erlotinibe é bom, e os resultados positivos do estudo SATURN forneceram mais informações sobre a terapia de manutenção. À luz do estudo SATURN, as directrizes NCCN 2010 recomendaram que os pacientes com NSCLC avançado que não tenham progredido após a quimioterapia de primeira linha possam ser tratados com terapia de manutenção com substituição de erlotinibe. Um estudo clínico fase III da terapia de manutenção de gefitinibe (INFORM) também foi relatado pela nossa Tensão académica na reunião anual da ASCO deste ano. Este estudo envolveu 27 centros oncológicos na China e mostrou que a PFS foi significativamente mais longa no grupo gefitinibe do que no grupo de controlo (4,8 meses vs. 2,6 meses), com uma redução de 58% no risco de progressão da doença no grupo de manutenção e um OS não publicado. Os doentes foram bem tolerados. Os testes EGFR foram realizados em 79 dos pacientes inscritos, com uma taxa de mutação de 38%; entre os pacientes com mutações, o PFS foi de 16,6 meses e 2,7 meses nos grupos gefitinib e controlo, respectivamente, com uma taxa de risco de 0,16, pelo que os pacientes com mutações EGFR tiveram um maior benefício, mas é necessária uma maior validação devido ao tamanho reduzido da amostra. Opções clínicas para terapia de manutenção As directrizes actuais para o tratamento do cancro do pulmão avançado de células não pequenas recomendam ou terapia de observação ou de manutenção após 4-6 ciclos de terapia de primeira linha. Se a terapia de primeira linha for concluída e a decisão de escolher a terapia de manutenção for tomada, para além dos principais factores do estado geral do paciente, dos seus desejos e condições económicas, a escolha de medicamentos específicos deve ser razoavelmente seleccionada e pesada de acordo com a situação específica do paciente. Selecção do fármaco de quimioterapia: As directrizes NCCN 2011 recomendam (Classe 2B) a terapia de manutenção pemetrexada para terapia de manutenção contínua e terapia de manutenção com substituição de fármacos para pacientes com cancro não-químico. Os ensaios clínicos demonstraram que a terapia de manutenção pemetrexada pode prolongar a sobrevivência em 2,8 meses em comparação com placebo, especialmente para pacientes com cancro não-químico por 5,2 meses, pelo que, ao escolher medicamentos de quimioterapia para manutenção, a pemetrexada deve ser preferida para pacientes com cancro não-químico. Escolha de agentes-alvo As directrizes NCCN 2011 recomendam (Classe 2B) que o erlotinibe possa ser mudado para terapia de manutenção após 4-6 ciclos de quimioterapia de primeira linha com um regime de dois medicamentos em platina. Os ensaios clínicos demonstraram que a terapia de manutenção de erlotinibe prolonga a sobrevivência por 1 mês em comparação com o placebo (12,0 meses contra 11,0 meses). Em comparação com medicamentos intravenosos específicos, o erlotinibe tem as vantagens da conveniência oral, baixos efeitos secundários, e nenhuma necessidade de hospitalização, pelo que a decisão clínica de utilizar a manutenção de erlotinibe depende da situação específica do paciente. Devido aos modestos benefícios da extensão da sobrevivência do erlotinibe, o National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) do Reino Unido emitiu uma directriz em Junho deste ano dizendo que era incerto se o erlotinibe traria benefícios suficientes aos pacientes dado o seu elevado custo, e por isso não era recomendado para tratamento de manutenção. Aguardamos com expectativa mais ensaios clínicos para verificar os benefícios da terapia de manutenção do erlotinibe. Tanto o bevacizumab como o cetuximab são recomendados como NCCN para a terapia de manutenção contínua. Como não se trata de manutenção por troca de medicamentos, a primeira linha tem de ser combinada com quimioterapia durante 4-6 ciclos, muito dispendiosa, inconveniente de administrar e toxicidade não hematológica que não pode ser ignorada, embora seja uma recomendação de classe 1, apenas muito poucas pessoas podem ser capazes de a escolher na nossa actual situação nacional. Em termos de selecção de doentes, o bevacizumab é utilizado para cancros não-químicos e o cetuximab é indicado para doentes com expressão elevada de EGFR. Três ensaios clínicos mostraram que a terapia de manutenção do gefitinib prolongou a sobrevivência sem progressão da doença em 1,2-2,2 meses em comparação com os grupos de observação ou placebo, um estudo encontrou sobrevivência prolongada em doentes com adenocarcinoma, e outra análise de estudo relatada na nossa tensão encontrou um prolongamento muito significativo da sobrevivência sem progressão da doença em doentes com mutações EGFR (16,6 meses versus 2,7 meses). Embora não houvesse benefício de sobrevivência do ensaio, a terapia de manutenção de gefitinibe poderia ser uma opção para populações especiais, tais como as que têm uma elevada prevalência de mutações EGFR, tais como adenocarcinoma, mulheres e não fumadores, uma vez que o gefitinib tem os mesmos benefícios que o erlotinibe e é relativamente menos dispendioso.