O mieloma múltiplo é uma das malignidades mais comuns do sistema hematológico. Nos últimos anos, foram feitos rápidos progressos no diagnóstico, tratamento e critérios de eficácia do mieloma múltiplo devido ao aparecimento de novos medicamentos que melhoraram a sua eficácia. Tendo isto em conta, a Secção de Hematologistas da Associação Médica Chinesa convocou alguns peritos de todo o país para desenvolver esta directriz.
I. Definição
O mieloma múltiplo é uma doença proliferativa maligna dos plasmócitos em que os plasmócitos clonais da medula óssea proliferam anormalmente e secretam imunoglobulinas monoclonais ou fragmentos das mesmas (proteínas M) e causam danos associados a órgãos ou tecidos (ROTI). As manifestações clínicas comuns incluem dor óssea, anemia, insuficiência renal e infecção. Xu Songfeng, Departamento de Ortopedia, Hospital Geral da Região Militar de Jinan
II. manifestações clínicas
Os sintomas mais comuns do mieloma múltiplo são os associados à anemia, insuficiência renal, infecção ou destruição óssea. Comumente, eles incluem
1. sintomas esqueléticos: dores ósseas, massas localizadas, fracturas patológicas, e podem ser combinados com paraplegia.
2. deficiência imunitária: pneumonia bacteriana recorrente e/ou infecções do tracto urinário, sepse; infecções virais com herpes zoster são comuns.
3. anemia: Anemia ortocópica ortocrómica; raramente combinada com leucopenia e/ou trombocitopenia.
4. hipercalcemia: vómitos, fraqueza, confusão, poliúria ou obstipação.
5. deficiência renal: A nefropatia tubular de cadeia ligeira é a causa mais comum de insuficiência renal.
6. síndrome de hiperviscosidade: Pode haver tonturas, vertigens, visão turva e tinnitus. Pode ocorrer um início súbito de perda de consciência, dormência dos dedos, fornecimento inadequado de sangue da artéria coronária e insuficiência cardíaca crónica. Além disso, alguns doentes têm globulina fria como componente M, causando perturbações microcirculatórias e o fenómeno de Raynaud.
7. outros: Aqueles com lesões amilóides podem apresentar hipertrofia da língua, aumento da parótida, aumento do coração, diarreia ou obstipação, hepatomegalia, esplenomegalia e neuropatia periférica; pacientes em fases avançadas podem também ter tendência a sangrar.
Quadro 1 Danos nos órgãos ou tecidos associados ao mieloma múltiplo (ROTI)
Elevação dos níveis de cálcio no sangue
Soro de cálcio calibrado acima do limite superior do normal de 0,25 mmol/L [1 mg/dL] ou >2,8 mmol/L [11,5 mg/dL]
Deficiência da função renal
Creatinina sanguínea >176.8 μmol/L [2 mg/dL]
Anemia
Hemoglobina <100g/L ou >20g/L abaixo do normal
Destruição óssea
Danos osteolíticos ou osteoporose com fractura por compressão
Outros
Hiperviscosidade sintomática, amiloidose, infecções bacterianas recorrentes (≥2 vezes/ano)
III. critérios de diagnóstico, tipologia, encenação e diagnóstico diferencial
(I) Diagnóstico
1. critérios de diagnóstico
Critérios principais.
①Tissue biopsia provando a presença de plasmocitoma ou exame de esfregaço de medula óssea: células plasma >30%, muitas vezes com alterações morfológicas.
② Imunoglobulina monoclonal (proteína M): IgG>35g/L, IgA>20g/L, IgM>15g/L, IgD>2g/L, IgE>2g/L, monoclonal K ou λ cadeia ligeira>1g/24 horas na urina e exclusão da amiloidose.
Critérios secundários.
(i) Exame de medula óssea: plasmócitos 10%-30%.
(ii) Presença de imunoglobulina monoclonal ou dos seus fragmentos, mas abaixo dos critérios acima referidos.
③Osteolytic danos e/ou osteoporose extensa no raio-x.
④Decreased quantidades normais de imunoglobulina: IgM < 0.5g/L, IgA < 1.0g/L, IgG < 6.0g/L.
MM é diagnosticada quando qualquer uma das seguintes condições é satisfeita.
Critério primário 1 + 2; ou critério primário 1 + um dos critérios secundários ② ③ ④; ou critério primário 2 + um dos critérios secundários ① ③ ④; ou critério secundário ① ② + um dos critérios secundários ③ ④.
2. critérios mínimos de diagnóstico (dois dos seguintes são cumpridos)
① plasmócitos malignos da medula óssea ≥ 10% ou biópsia clonal e/ou confirmada para plasmocitoma com a presença de proteína M monoclonal no soro e/ou urina embora < 10%; se não for detectada nenhuma proteína M, então plasmócitos malignos da medula óssea ≥ 30% e/ou biópsia para plasmocitoma
(ii) Diminuição da função dos órgãos relacionada com mieloma (pelo menos um, ver Quadro 1 para mais pormenores) [Outros tipos de danos de órgãos finais podem ocasionalmente ocorrer e requerer tratamento. Se se confirmar que os danos a estes órgãos estão associados ao mieloma, também podem ser utilizados no diagnóstico do mieloma].
3. critérios diagnósticos para MM sintomática.
①Meet os critérios de diagnóstico para MM.
② A presença de qualquer ROTI.
4. critérios de diagnóstico para MM assintomática.
①Meets os critérios de diagnóstico para MM.
②No sinais e sintomas de ROTI.
(ii) Datilografia
De acordo com o tipo de imunoglobulina anormal aumentada, existem oito tipos, como se segue.
IgG, IgA, IgD, IgM, IgE, cadeia ligeira, biclonal e não-secretária. Os tipos de cadeias de luz dividem-se em κ e λ tipos.
(iii) Encenação
O sistema de encenação Durie-Salmon e o Sistema Internacional de Encenação (ISS) estão ambos disponíveis.
Sistema de encenação ISS
Encenação
Critérios de encenação do ISS
Mediana de sobrevivência (meses)
I
β2-MG <3,5mg/L.
Albumina ≥ 35g/L.
62
II
Todos os doentes não elegíveis para as fases I e III
45
III
β2-MG ≥ 5,5 mg/L.
29
Sistema de encenação Durie-Salmon
Encenação
Critérios de encenação do Durie-Salmon
I
Hemoglobina > l00g/L
Nível sérico de cálcio ≤ 3,0 mmol/L [12 mg/dL]
Raio-X esquelético: estrutura óssea normal ou plasmocitoma isolado de osso
Baixa produção de proteína de mieloma sérico
IgG <50g/L
IgA <30g/L
Periostina benigna <4g/24h
Contagem de células tumorais <0,6x1012/m2 de superfície corporal
II
Todos os doentes que não se encontram nas fases I e III
Contagem de células tumorais 0,6-1,2×1012/m2 de superfície corporal
III
Hemoglobina <85g/L
Soro de cálcio >3,0 mmol/L [12 mg/dL]
Produção muito elevada de soro ou de proteínas do mieloma urinário
IgG > 70g/L
IgA > 50g/L
Benzedrine >12g/24h
Lesões osteolíticas >3 no exame do esqueleto
Contagem de células tumorais >1,2×1012/m2 de superfície corporal
Subtipo
Critérios
A
Função renal normal (nível de creatinina sérica < 176,8 mol/L [2mg/dL])
B
Função renal anormal (nível sérico de creatinina ≥ 176,8 mol/L [2mg/dL])
(iv) Diagnóstico diferencial
Diferenciar da plasmacitose reactiva (RP), macroglobulinemia primária (WM) e lesões osteolíticas no carcinoma metastático, e outras condições que podem apresentar proteína M como a gamopatia monoclonal de importância indeterminada (MGUS), amiloidose de cadeia leve, plasmacitoma isolado (ósseo ou extramedular), linfoma não-Hodgkin, leucemia linfocítica crónica.
1. plasmocitose reactiva (plasmocitose reactiva).
(i) Presença de doença primária: por exemplo, inflamação crónica, febre tifóide, lúpus eritematoso sistémico, cirrose hepática, carcinoma metastático.
(ii) Células plasmáticas ≤ 30% e sem anomalias morfológicas.
(iii) Imunofenótipo: as células plasmáticas reactivas têm um imunofenótipo CD38+CD56-, enquanto que o MM é CD38+CD56+.
(iv) Identificação da proteína M: sem imunoglobulinas monoclonais ou seus fragmentos.
(v) Coloração citoquímica: a fosfatase ácida de plasmócitos bem como as reacções de 5′ nucleotidase são na sua maioria negativas ou fracamente positivas, enquanto que todos os doentes com MM são positivos.
(vi) O rearranjo clonal do gene IgH é negativo.
2. macroglobulinemia primária (Waldenstr?m “s macroglobulinemia, WM).
(i) Aumento monoclonal de imunoglobulina do tipo IgM no sangue com outras imunoglobulinas normais ou ligeiramente suprimidas.
②Imaging: a osteoporose é menos comumente vista no raio-X e as lesões osteolíticas são extremamente raras.
(iii) Morfologia das células plasmáticas: linfócitos e linfócitos semelhantes a células plasmáticas são predominantes na medula óssea. Biópsias de linfonodos, fígado e baço sugerem linfoma linfocítico difuso bem diferenciado ou semelhante ao plasma.
Imunofenótipo: principalmente IgM+, IgD-, CD19+, CD20+, CD22+, CD5-, CD10- e CD23-.
3. lesões osteolíticas do carcinoma metastásico.
(i) A dor óssea é pronunciada em repouso e durante a noite.
②Serum A fosfatase alcalina é frequentemente elevada.
(3) As manifestações osteogénicas estão frequentemente associadas ao aumento da densidade óssea em torno do defeito osteolítico.
(iv) Esfregaço de medula óssea ou biopsia revela pilhas de células cancerosas.
(5) Focos primários podem ser detectados na maioria dos pacientes, mas alguns pacientes podem não ser capazes de encontrar focos primários.
4.Monoclonal gamopatia de significado indeterminado (MGUS) critérios de diagnóstico (cumprir três dos seguintes)
① proteína M do sangue <30g/L.
② células plasmáticas clonais da medula óssea <10%.
(iii) ausência de ROTI, outras perturbações proliferativas de células B ou amiloidose ligeira relacionada com a cadeia e outros danos de cadeia ligeira, cadeia pesada ou tecido relacionado com imunoglobulinas.
5. critérios de diagnóstico do plasmocitoma isolado (osso ou extramedular) (três dos seguintes critérios são satisfeitos)
(i) Plasmacitoma monoclonal confirmado por biópsia num único local sem resultados positivos no raio-X, MRI e/ou FDG PET para além do local primário e níveis baixos de soro e/ou proteína M da urina.
(ii) Contagem normal de plasmócitos em esfregaço de aspiração de medula óssea ou biopsia óssea, sem evidência de proliferação clonal na amostra por citometria de fluxo ou PCR.
(iii) Nenhuma deficiência da função dos órgãos associada ao mieloma múltiplo, etc.
III. Critérios para julgar a eficácia do tratamento: ver Anexo I para detalhes
IV. Tratamento
(i) Princípios de tratamento
1. doentes com mieloma assintomático ou fase D-S I podem ser observados e revistos de 3 em 3 meses.
2. doentes com MM sintomática ou mieloma sem sintomas mas que desenvolveram falência de órgãos sexuais relacionados com mieloma devem ser tratados precocemente.
3. os idosos ≤65 anos que são adequados para transplante de células estaminais autólogas devem evitar agentes alquilantes e nitrosoureas.
4. aqueles que são adequados para ensaios clínicos devem ser considerados para a entrada em ensaios clínicos.
(ii) Tratamento para doentes com MM ou D-S fase II ou superior sintomáticos (ver Anexo II para detalhes do regime de quimioterapia)
1. terapia de indução: Quantificação da imunoglobulina sérica e quantificação da proteína M, contagem de células sanguíneas, BUN, creatinina, cálcio sanguíneo, aspiração de medula óssea (a biopsia da medula óssea pode ser repetida se clinicamente indicada) são repetidas mensalmente durante a terapia de indução; recomenda-se a realização de testes de cadeia de luz sem soro (fotografias esqueléticas de raios X, RM, PET/CT podem ser repetidas por mais de seis meses se não ocorrer nenhum novo local de dor óssea ou se houver um aumento do grau de dor óssea). Geralmente os regimes de quimioterapia são avaliados quanto à eficácia da doença em 3 a 4 cursos (incluindo novos regimes de medicamentos que podem ser avançados) e podem ser continuados com o mesmo regime até aos patamares da doença se a eficácia atingir MR ou superior (aqueles que não atingem MR ou superior são considerados resistentes primários ou NC e precisam de mudar os regimes de tratamento).
Para aqueles com idades compreendidas entre ≤ 65 anos ou adequados para transplante autólogo de células estaminais: um dos seguintes regimes pode ser utilizado para induzir 4 cursos de tratamento, ou para aqueles que alcançaram PR ou melhor em menos de 4 cursos, pode ser realizada a recolha de células estaminais para mobilização. A anticoagulação pode ser utilizada profilaticamente em doentes de alto risco.
? VAD±T (vincristina + adriamicina + dexametasona ± talidomida)
? TD (talidomida + dexametasona)
? BD (bortezomib + dexametasona)
? PAD (bortezomib + adriamycin + dexametasona)
? DVD (adriamicina lipossomal + vincristina + dexametasona)
? BTD (bortezomib + talidomida + dexametasona)
Idade > 65 anos ou impróprio para transplante de células estaminais autólogas com sangue Cr ≥ 176 mmol/L: uma das seguintes opções até que o PR ou superior seja alcançado
? VAD (Adriamycin + dexametasona ± vincristina)
? TD (talidomida + dexametasona)
? PAD (bortezomib + adriamycin + dexametasona)
? DVD (adriamicina lipossomal + vincristina + dexametasona)
Idade > 65 anos ou não adequados para transplante de células estaminais autólogas com sangue Cr ≤ 176 mmol/L: Para além do regime acima descrito, pode ser escolhido um dos seguintes regimes até que o PR ou superior seja alcançado
? MP (Marfalan + prednisone)
? M2 (ciclofosfamida + vincristina + capsaicina + mafran + prednisona)
? MPV (mafran + prednisone + bortezomib)
? MPT (mafran + dexametasona + talidomida)
2. tratamento da MM primária resistente aos medicamentos
① Mudar para um novo regime que não tenha sido utilizado. Se for possível obter PR ou superior, o transplante autólogo de células estaminais deve ser realizado o mais rapidamente possível se as condições forem adequadas.
②Enter ensaios clínicos, se forem elegíveis.
3. tratamento de recaída de MM
Recaída após quimioterapia
① Recaída no prazo de seis meses após a remissão, mudar para um novo regime não utilizado anteriormente.
②For recidiva mais de seis meses após a remissão, o regime original para induzir a remissão pode ser experimentado; se for ineficaz, mudar para um novo regime não utilizado anteriormente.
(iii) Transplante de células estaminais (autóloga, alogénica) se as condições forem adequadas.
Recaída após o transplante
(i) recaída após transplante alogénico: infusão de linfócitos do doador com um regime anteriormente não utilizado contendo um novo medicamento
(ii) Recaída após transplante autólogo de células estaminais: o transplante alogénico hematopoiético de células estaminais utilizando um regime anteriormente não utilizado e contendo novos fármacos pode ser considerado.
4. terapia de manutenção
O significado da terapia de manutenção não é claro. O momento da terapia de manutenção é realizado em pacientes que não se submetem a transplante após terem atingido uma eficácia óptima seguida de 2 cursos de consolidação; em pacientes que se submetem ao TCTH autólogo após terem atingido o VGPR ou superior. Paragem de resposta 50-200mg/d, QN, combinado com prednisona 50mg/d, QOD; interferon 3MU, QOD.
Se não houver provas de ROTI na fase de manutenção, os indicadores acima referidos serão revistos de 3 em 3 meses no primeiro ano e de 6 em 6 meses no segundo ano.
5.Autologous Transplante de células estaminais
(i) O TCTH autólogo é frequentemente realizado após 3-4 cursos de quimioterapia eficaz; evitar agentes alquilantes e nitrosoureas em doentes susceptíveis de serem submetidos ao TCTH.
(ii) Os pacientes que tenham conseguido menos do que o VGPR após o seu primeiro transplante de células estaminais autólogas podem ser submetidos a um segundo transplante de células estaminais autólogas, que é geralmente realizado no prazo de 6 meses após o primeiro transplante.
(iii) Os pacientes que tenham obtido mais do que VGPR após o primeiro transplante autólogo de células estaminais podem ser submetidos a tratamento de observação ou de manutenção, ou um segundo transplante autólogo de células estaminais pode ser testado, mas o paciente não beneficia necessariamente.
6. transplante alogénico de células estaminais
O transplante alogénico de células estaminais com um regime de pré-tratamento autólogo reduzido pode ser realizado em pacientes com mieloma múltiplo; o transplante alogénico de células estaminais com um regime de pré-tratamento reduzido é geralmente realizado no prazo de seis meses após o transplante de células estaminais autólogas.
O transplante de células estaminais alogénicas mielóides claras pode ser realizado em pacientes mais jovens e é normalmente utilizado em pacientes com recaídas refractárias.
7. terapia de apoio: em cima da quimioterapia
Tratamento de doenças ósseas
① Utilização de bisfosfonatos orais ou intravenosos: incluindo clodronato dissódico, pamidronato dissódico, ácido zoledrónico, ibandronato. Controlar rigorosamente o tempo de infusão ao utilizar preparações intravenosas, monitorizar a função renal antes e depois da utilização, e não as utilizar durante mais de 2 anos no total, ou intermitentemente se os danos ósseos activos ainda estiverem presentes após 2 anos. (i) O pamidronato dissódico ou ácido zoledrónico tem o potencial de causar osteonecrose da mandíbula e de agravar a insuficiência renal.
(ii) O tratamento cirúrgico é viável na presença de fracturas patológicas dos ossos longos ou fracturas da coluna vertebral que comprimem a medula espinal, e a cifoplastia é viável em fracturas de compressão sintomática da coluna vertebral.
(iii) Em caso de dor grave com fraco alívio da dor, pode ser utilizada radioterapia local de baixa dose e a radioterapia sistémica pode ser evitada até à recolha de células estaminais.
Hipercalcemia
① hidratação e diurese: 2000 a 3000 ml de líquido diariamente; manter a produção de urina >1500 ml/dia.
② utilização de bisfosfonatos.
③Glucocorticoids e/ou calcitonina.
Anemia: o tratamento com eritropoietina pode ser considerado.
Insuficiência renal
(i) diurese de hidratação; reduzir a formação de ácido úrico e promover a excreção de ácido úrico.
(ii) Diálise agressiva na presença de insuficiência renal.
(iii) Usar analgésicos anti-inflamatórios não esteróides com cautela.
④ Evitar o pyelograma intravenoso.
Infecções: tratar todos os tipos de infecções de forma agressiva e seguir os princípios da depressão imunitária.
Hiperviscosidade: a troca de plasma pode ser utilizada em doentes com síndrome de hiperviscosidade sintomática.
V. Prognóstico
O curso natural do MM é altamente heterogéneo, com uma sobrevida média de aproximadamente 3-4 anos e alguns pacientes sobrevivendo por mais de 10 anos. Os factores prognósticos que afectam a MM incluem a idade, níveis de proteína C reactiva (CRP), grau de infiltração de células plasmáticas da medula óssea e estadiamento clínico Durie-Salmon (incluindo função renal), e estadiamento ISS. As alterações citogenéticas são determinantes importantes da resposta de eficácia e sobrevivência em MM. A hibridação fluorescente in-situ (FISH) detectada MM de alto risco com t(4;14), t(14;16), del(17p), e a detecção citogenética interfásica de 13q- são também factores de alto risco. Além disso, o grau de diferenciação dos plasmócitos, a contagem de plasmócitos circulantes e os níveis de desidrogenase láctica do soro (LDH) são todos factores de prognóstico independentes para a sobrevivência dos MM; o estado de desempenho (PS) é susceptível de ser um forte preditor de sobrevivência dos MM.