Tipo de tecido e características moleculares
Os critérios para o diagnóstico de hiperplasia ductal atípica e hiperplasia lobular atípica foram publicados pelo Professor David Page e outros e adoptados pelo College of American Pathologists em 1985. A hiperplasia ductal atípica caracteriza-se por um único epitélio ductal com muitos padrões complexos de estruturas, incluindo lúmen secundário tipo peneira ou estruturas micropapilares.
Na hiperplasia lobular atípica, os folículos das unidades lobulares estão inchados e preenchidos com uma única pequena célula redonda ou poligonal, e carecem de junções e lúmenes celulares. O carcinoma lobular in situ, embora muito semelhante à hiperplasia lobular, tem um potencial de expansão muito maior e é, portanto, mais susceptível de evoluir para cancro da mama. Do mesmo modo, a hiperplasia ductal atípica e o carcinoma ductal de baixo grau in situ partilham as mesmas características histológicas, mas o carcinoma ductal in situ é mais agressivo e, portanto, mais susceptível de se desenvolver para o cancro da mama.
Como a diferença entre carcinoma in situ e hiperplasia atípica é principalmente a capacidade invasiva da lesão, alguns estudos também demonstraram inconsistência na identificação da hiperplasia atípica do carcinoma in situ da mama. Contudo, outros estudos demonstraram que a consistência pode ser assegurada quando os patologistas adoptam um processo de diagnóstico normalizado.
Os estudos de biologia molecular podem ajudar os patologistas a identificar melhor os crescimentos atípicos. Num estudo precoce de expressão genética consensual sobre o desenvolvimento do cancro da mama, o Professor Ma et al. encontrou factores transformadores semelhantes e alterações epiteliais no cancro da mama invasivo, carcinoma in situ e hiperplasia atípica, o que é outra forma de confirmar o facto de que a hiperplasia atípica é um precursor do cancro da mama.
Uma característica que distingue a hiperplasia atípica lobular do carcinoma lobular in situ e do carcinoma lobular invasivo é a ausência do calcineurina E ligante célula a célula.
A expressão mutante da calcineurina E pode ser detectada por métodos imunohistoquímicos e pode ser usada para diagnosticar e diferenciar entre subtipos lobulares e ductais. Num grande estudo de expressão dos receptores de estrogénio, 97% das lesões de hiperplasia ductal atípica e 88% das lesões de hiperplasia lobular atípica tiveram pelo menos 10% de coloração de estrogénio. Notavelmente, a proporção de células positivas e a intensidade da coloração foram mais elevadas nas lesões ductais.
Risco
Risco global de hiperplasia atípica
O estudo de coorte longitudinal histórico do risco de progressão da hiperplasia atípica para o cancro da mama foi descrito por David Page e William Dupont em 1985. Nesse estudo, que incluiu 3.303 mulheres submetidas a biopsia mamária para a confirmação de massas benignas, os autores definiram uma série de categorias para as quais havia risco de cancro da mama. A coorte incluía 232 mulheres com hiperplasia atípica e um risco de 4,4% de desenvolver cancro da mama invasivo.
Na sequência da publicação deste artigo, outros investigadores utilizaram estudos de coorte ou estudos de caso-controlo para confirmar que o risco de hiperplasia ductal atípica e hiperplasia lobular atípica levando ao cancro da mama é de aproximadamente 4% (Quadro 1). Os dados mais recentes são da Clínica Mayo, onde a proporção de pacientes que foram submetidos a biopsia mamária para confirmar a hiperplasia atípica que evoluiu para cancro da mama (in situ ou cancro invasivo) após 25 anos de seguimento foi de 30%. Os dados do Nashville Breast Cancer Center são semelhantes a 27,5% (dados não publicados).
Risco em diferentes situações
Por factores clínicos e epidemiológicos
Quanto mais jovem for a paciente no momento do diagnóstico de hiperplasia atípica, maior é o risco de desenvolver cancro da mama. E a história familiar do cancro da mama é actualmente controversa no que diz respeito ao risco de transformação atípica da hiperplasia. O primeiro estudo de Dupont e Page et al. descobriu que um grupo de 39 mulheres com antecedentes familiares de cancro da mama e hiperplasia atípica tinha um risco de progressão para o cancro da mama de 8,9 em comparação com 193 mulheres sem antecedentes familiares que tinham um risco de progressão para o cancro da mama de 3,5.
No entanto, dados posteriores publicados no Estudo de Saúde de Enfermagem mostraram que a história familiar não teve efeito significativo nas mulheres com crescimento atípico. No entanto, como muitas pacientes com hiperplasia atípica têm uma história familiar de cancro da mama, é provável que a hiperplasia atípica seja um tipo de tecido que está em risco inerente.
Factores histológicos
Duas características histológicas estão associadas ao risco de hiperplasia atípica, o número de focos independentes de hiperplasia atípica (quanto mais focos independentes, maior o risco) e o grau de regressão das unidades lobulares de fundo normais, quanto maior o grau de regressão, menor o risco. Este padrão é o mesmo em outros tipos de doenças benignas da mama.
Características do cancro da mama
Métodos recentes de encenação e encenação de cancros mamários que se desenvolvem a partir de hiperplasia atípica foram contribuídos pela Clínica Mayo. Das 698 pacientes com hiperplasia atípica, 143 apresentavam cancro da mama (81% invasivo e 19% carcinoma in situ). Das pacientes com hiperplasia ductal atípica que subsequentemente desenvolveram cancro da mama, 78% tinham carcinoma ductal, enquanto 22% tinham carcinoma lobular ou outros tipos de tumores.
Dos que apresentavam hiperplasia lobular atípica seguida de cancro da mama, 77% tinham carcinoma ductal e 23% tinham carcinoma lobular ou outros tipos. Das 95 mulheres com carcinoma invasivo e estado conhecido de metástase dos gânglios linfáticos, 75% tinham tumores sem metástase dos gânglios linfáticos e 25% tinham metástase dos gânglios linfáticos. Um total de 88% dos cancros mamários eram receptores de estrogénio positivos. O risco de cancro da mama tende a aumentar de forma linear com a duração da hiperplasia atípica.
Medidas clínicas
Biopsia excisional após o diagnóstico de hiperplasia atípica por aspiração com agulha fina
Com a utilização generalizada de métodos de aspiração percutânea com agulha fina, quando uma lesão hiperplástica atípica é detectada, é provável que o verdadeiro tumor não seja detectado devido a erros de amostragem. O NCCN recomenda, portanto, a biopsia excisional para pacientes com hiperplasia atípica. A biopsia excisional pode detectar cancro da mama (escalada) em 15-30% ou mais das pacientes com hiperplasia atípica. Assim, a biopsia excisional tornou-se o padrão de cuidados após a detecção de hiperplasia atípica.
No entanto, estão actualmente a ser realizados estudos para identificar pacientes que podem evitar procedimentos de excisão desnecessários. Em casos de hiperplasia lobular atípica, esta “escalada” tem sido relatada na literatura como 0-67%. Contudo, três estudos recentes sugerem que em doentes com hiperplasia lobular atípica, assumindo que o achado é incidental e que não há sinais de malignidade na imagem ou patologia, então a ressecção pode ser evitada (o risco de escalada é de apenas 0-6%). Se a ressecção não for realizada, então recomenda-se aos pacientes um acompanhamento clínico e imagiológico próximo.
Prevenção de riscos
Para as mulheres com hiperplasia atípica, a abordagem actual é avaliar utilizando o Breast Cancer Risk Assessment Tool (BCRAT) ou o modelo do International Breast Cancer Intervention Study (IBIS). Ambos os modelos afirmam incluir parâmetros que são ajustados para o risco de crescimento atípico. No entanto, estes modelos acabaram por ser considerados inadequados para mulheres com hiperplasia atípica. De facto, num estudo, os investigadores pontuaram 331 mulheres no BCRAT e utilizaram o acompanhamento a longo prazo para avaliar o seu risco de progressão para o cancro da mama.
O modelo IBIS também tinha um baixo valor preditivo de 0,54 na mesma coorte de pacientes, e o BCRAT subestimou significativamente o risco de cancro da mama em mulheres com hiperplasia atípica, enquanto o modelo IBIS sobrestimou este risco. O modelo IBIS sobrestimou este risco.
Como ambos os modelos tiveram um mau desempenho, acreditamos que é mais apropriado utilizar dados de risco cumulativo, que é a presença anteriormente mencionada de uma certa percentagem de risco de cancro para crescimentos atípicos durante um certo número de anos. Se sabemos o número de pequenos focos de hiperplasia atípica num paciente, então o risco pode ser avaliado com mais detalhe.
Rastreio
O actual rastreio do cancro da mama para mulheres em alto risco, incluindo directrizes da NCCN, da Sociedade Americana do Cancro (ACS) e do Colégio Americano de Radiologia, concentra-se nas mulheres em risco genético. As directrizes da ACS declaram que a maioria dos modelos de avaliação de risco são baseados na história da família.
O ACS afirma que não existem actualmente provas suficientes para recomendar o rastreio por ressonância magnética em doentes com hiperplasia atípica. O ACS não fornece uma avaliação de risco cumulativa para pacientes com hiperplasia ductal atípica.
Segundo o nosso conhecimento, a única literatura sobre a necessidade de rastreio por ressonância magnética da hiperplasia atípica foi contribuída pelo ACS, um estudo retrospectivo que incluiu 47 pacientes com hiperplasia atípica que foram submetidos a ressonância magnética (como recomendado pelos seus médicos) e mais 79 pacientes com hiperplasia atípica que não foram submetidos a rastreio como controlos.
Das mulheres que foram rastreadas, uma paciente com ressonância magnética negativa desenvolveu cancro da mama, enquanto que havia dois casos de cancro da mama nas mulheres que não foram rastreadas. Os autores concluíram que não houve qualquer benefício adicional de sobrevivência com o rastreio por ressonância magnética neste estudo, mas o número de casos neste estudo foi de facto demasiado pequeno. O Colégio Americano de Radiologia descobriu que as mulheres com hiperplasia atípica tinham um risco de 15-20% de cancro da mama, e concluiu que a utilização da ressonância magnética para o rastreio “continua a ser controversa”.
As directrizes de rastreio recomendadas pela NCCN para mulheres com mais de 35 anos com um risco de cancro de 5 anos superior a 1,7% são mamografias anuais, exames mamários de 6 em 6 meses a 6 meses, e auto-exames mamários consistentes. Para as mulheres com um risco de cancro da mama superior a 20% ao longo da vida, as directrizes da NCCN recomendam o rastreio anual por ressonância magnética. Especialmente para as mulheres com hiperplasia atípica, sugerem que não há provas claras a favor ou contra o rastreio por ressonância magnética.
Até à data, não existem dados prospectivos sobre o valor da ressonância magnética em mulheres com hiperplasia atípica. Estas mulheres devem ser submetidas a estudos clínicos prospectivos quando novas técnicas de imagem estiverem disponíveis no futuro. Para a inclusão da RM em programas de rastreio de rotina, em vez de utilizar apenas mamografias, pode ser o caminho a seguir para futuras actualizações das linhas de orientação.
Terapia com fármacos redutores de riscos
Vários ensaios clínicos aleatórios avaliaram a utilização de moduladores selectivos de receptores de estrogénio (SERMs), bem como de inibidores de aromatase (IAs) na prevenção do cancro da mama. Uma série de estudos, como mostra o Quadro 2, foram ensaios clínicos concebidos com a prevenção do cancro da mama como parâmetro primário do estudo, enquanto outros foram originalmente concebidos com densidade mineral óssea e osteoporose, entre outros, e a ocorrência de cancro da mama como parâmetro secundário do estudo.
Todos estes estudos mostraram uma redução na incidência de cancro da mama após 5-7 anos de tratamento. Uma meta-análise recente mostrou uma redução de 38% na incidência de cancro da mama em todos os participantes no ensaio SERM, com uma redução de 31% na incidência de carcinoma ductal. Quatro estudos controlados por placebo centraram-se na hiperplasia atípica como um subgrupo. Um total de 2009 de mulheres com hiperplasia atípica foram aleatorizadas a dois grupos, as que receberam terapia medicamentosa activa e as que receberam placebo.
A redução do risco no subgrupo da hiperplasia atípica variou de 41-79%, sugerindo que este grupo de pacientes beneficiaria mais deste tipo de tratamento do que a população total de pacientes.
Além disso, os efeitos secundários deste tipo de terapia medicamentosa são também de interesse. A fim de avaliar quantitativamente os efeitos adversos deste medicamento, obtivemos uma incidência de reacções adversas por 1.000 habitantes no grupo de tratamento comparativo de medicamentos e no grupo placebo. O principal efeito adverso foi o tromboembolismo venoso, mas a incidência não foi elevada e apenas aumentou 5,5 por 1.000 em comparação com o grupo de controlo.
Embora a relação risco-benefício ainda estivesse inclinada para os benefícios da profilaxia, apenas 0,03% das pessoas foram tratadas com medicamentos como o tamoxifeno para a profilaxia do cancro da mama.
Com base no estado actual da profilaxia, as directrizes da Sociedade Americana de Oncologia Clínica recomendam apenas a exploração do uso destes medicamentos para pacientes com um risco absoluto de cancro da mama superior a 1,7% durante 5 anos. O Grupo de Prevenção dos EUA afirma que quanto maior for o risco de desenvolver cancro da mama (3% ou mais), maior é a probabilidade de beneficiar de medicação preventiva.
Utilização de cirurgia para reduzir o risco de cancro da mama
As directrizes da NCCN recomendam a mastectomia profiláctica bilateral apenas para mulheres que correm risco de cancro da mama, tais como as que receberam radioterapia torácica antes dos 30 anos de idade ou têm um historial familiar de cancro lobular da mama. A Society for Surgical Oncology considera a hiperplasia atípica apenas tratável mas não uma indicação de rotina para a mastectomia dupla. Num pequeno estudo retrospectivo, 24% dos pacientes com hiperplasia atípica foram submetidos a uma mastectomia dupla.
É claro que não se escreveu muito nesta área, e há numerosas opções farmacológicas profiláticas disponíveis, pelo que a mastectomia dupla profilática não é recomendada para mulheres com hiperplasia atípica.
Resumo e recomendações
Para um tratamento óptimo, os médicos precisam de estar conscientes de que a hiperplasia atípica pode colocar os doentes em risco de 30% de desenvolver cancro durante um período de seguimento de 25 anos. A utilização de modelos de previsão de risco não avalia com precisão o risco de cancro em mulheres com hiperplasia atípica. Devem ser utilizados valores de risco absolutos para avaliar o risco de cancro da mama neste grupo de mulheres. As directrizes para as mulheres de alto risco devem ser revistas e actualizadas para o subgrupo de mulheres com hiperplasia atípica.
Este grupo de mulheres deve também receber a RM de rastreio como um teste, para além da mamografia. Estudos randomizados controlados demonstraram que as mulheres com hiperplasia atípica podem beneficiar de medicamentos profilácticos para o cancro da mama, embora ainda sejam uma minoria. Deve ser fornecida mais educação sanitária sobre o uso de medicamentos profilácticos, incluindo o risco absoluto de cancro da mama, a capacidade dos medicamentos para reduzir o risco e os possíveis efeitos secundários dos medicamentos.
É ainda necessária mais investigação sobre a gestão de crescimentos atípicos. Em primeiro lugar, o diagnóstico preciso é essencial, e são necessários estudos de controlo de qualidade para assegurar que o diagnóstico patológico normalizado seja divulgado. Quando novas ferramentas de diagnóstico estiverem disponíveis no futuro, recomenda-se que as mulheres com hiperplasia atípica sejam incluídas nos ensaios. A biologia molecular é também uma área importante que nos permitirá estratificar melhor os doentes com hiperplasia atípica e desenvolver novas ferramentas de diagnóstico, etc.
É importante saber que as pacientes devem ser informadas não só sobre o risco de cancro da mama, mas também sobre o risco de outras doenças, pois apenas uma pequena percentagem de pacientes com hiperplasia atípica desenvolverá cancro da mama e o risco de outras doenças é mais elevado nesta idade.