Os doentes com cancro do pulmão são na sua maioria diagnosticados com metástases e a quimioterapia costumava ser a única forma eficaz de prolongar a sobrevivência dos doentes, mas o desenvolvimento de terapias orientadas virou este estado de pernas para o ar. A maioria das mutações de condução são mutuamente exclusivas, estando apenas uma delas presente em cada paciente NSCLC. A inibição de drogas direccionadas dos condutores pode induzir respostas tumorais significativas, resultando em taxas de resposta mais elevadas e maior sobrevida global e sem doenças do paciente do que os medicamentos citotóxicos tradicionais. As mutações direccionadas actuais incluem as mutações EGFR comuns, mutações KRAS, translocações ALK, e as menos comuns translocações ROS1, translocações RET, mutações BRAF, mutações HER2, translocações NTRK, amplificações MET ou mutações. A percentagem de mutações do condutor no adenocarcinoma pulmonar foi aproximadamente: EGFR 15%, KRAS 25%, ALK 7%, HER2 2%, BRAFV600E 2%, ROS1 2%, RET 2%, NTRK1 0,5%, MET 3%, MAP2K1 0,5%, PIK3CA 1%, e NRAS 0,5%. A proporção de mutações do condutor no carcinoma de células escamosas foi aproximadamente: EGFR 5%, DDR2 4%, FGFR1 17%, PIK3CA 14%, PTEN 18%, PDGFRA 9%, e FGFR2 3%. 1. Mutações comuns do condutor (1) Mutações EGFR Vários grandes ensaios clínicos de fase III confirmaram que os inibidores da tirosina quinase EGFR (TKI) são mais eficazes do que a quimioterapia no tratamento do NSCLC EGFR positivo para mutações, e por isso quase todas as directrizes recomendam o TKI EGFR (por exemplo, gefitinib, erlotinib, afatinib) como opção de tratamento de primeira linha para o NSCLC positivo para mutações EGFR. O estudo demonstrou que os pacientes com mutações EGFR em diferentes loci respondem de forma diferente às diferentes TKI EGFR, com a afatinibe melhorando significativamente o SO em pacientes com mutações EGFR no exon 19 (del19) em comparação com a quimioterapia convencional, mas não no exon 21, enquanto que os pacientes com mutações insercionais no exon 20 não são sensíveis a todas as TKI EGFR actualmente disponíveis no mercado. O estudo também mostrou que a eficácia do afatinibe parecia ser ligeiramente melhor do que o gefitinibe, com PFS mediana de 11,0 e 10,9 meses, respectivamente, e HR de 0,73. Portanto, a selecção de medicamentos deve ter em conta o estado físico do doente, a facilidade de tratamento e os efeitos adversos, tais como a maior susceptibilidade à hepatotoxicidade com gefitinibe e diarreia e a toxicidade cutânea com afatinibe. Para melhorar a eficácia, os estudos também tentaram combinar o EGFR TKI com agentes citotóxicos ou bevacizumab, mostrando que o erlotinib em combinação com o bevacizumab melhora significativamente o PFS em pacientes com mutação EGFR positiva em comparação com o erlotinib sozinho. Embora o EGFR TKI sozinho tenha mantido bons resultados em alguns pacientes durante muitos anos, quase todos os pacientes acabam por desenvolver doenças devido à progressão da resistência aos medicamentos adquirida. Além disso, estudos demonstraram que o uso continuado de gefitinib após a progressão da doença em doentes tratados com gefitinib em combinação com quimioterapia à base de platina não prolonga a PFS, pelo que a combinação de TKI e quimioterapia não é recomendada. Na prática clínica, a quimioterapia é frequentemente utilizada no contexto da resistência adquirida à terapia TKI. Para pacientes que desenvolvem oligoprogressão após a terapia EGFR TKI sozinhos, recomenda-se a radioterapia local ou a ressecção cirúrgica combinada com EGFR TKI para o tratamento continuado. (2) Mutações KRAS As mutações KRAS são as mutações condutoras mais comuns no cancro do pulmão, mas o desenvolvimento de medicamentos específicos para elas não é promissor. existem muitos tipos diferentes de mutações KRAS, e elas podem estimular diferentes vias a jusante. Além disso, as mutações KRAS estão associadas a mutações em TP53, STK11, CDKN2A/B, etc. Os tumores com diferentes co-mutações têm diferentes padrões de expressão genética, tais como um fenótipo epitelial com alta expressão de ERBB3 e E-cadherina, ou um fenótipo mesenquimal com alta expressão de proteínas de onda, FGFR1 e FRS2, e tumores com diferentes fenótipos podem requerer diferentes tratamentos. Estudos pré-clínicos mostraram que os antagonistas do receptor do factor de crescimento fibroblasto (FGFR) podem inibir a resistência às drogas ao trametinib e são eficazes em cancros pulmonares com mutações KRAS, particularmente no fenótipo mesenquimal. A combinação de inibidores MEK e CDK4, ou inibidores CHK1 e MK2 também demonstrou uma boa eficácia em ensaios preliminares. (3) A translocação ALK Em 2007, as estatísticas mostraram que cerca de 3%-5% do NSCLC tinha translocação do gene do linfoma quinase mesenquimatoso (ALK). Estudos demonstraram que o crizotinibe prolonga significativamente a PFS em doentes com cancro do pulmão positivo ALK, e por isso o crizotinib foi aprovado para tratamento de doentes com cancro do pulmão nos Estados Unidos, Europa e Japão. Contudo, a resistência ao crizotinibe não pode ser ignorada, e o mecanismo de resistência mais importante é o ALK mutações secundárias, que se sabe incluírem 1151Tins, Leu1152Arg, Cys1156Tyr, Ile1171Thr, Phe1174Leu, Val1180Leu, Leu1196Met, Gly1202Arg, Ser1206Tyr, e Gly1206Tyr. Ser1206Tyr e Gly1296Ala. São ainda necessários dados mais completos para determinar se os inibidores ALK actuais podem ser utilizados como tratamento de primeira ou segunda linha após a resistência ao crizotinibe. 2. Mutações condutoras não comuns Para melhorar o prognóstico dos pacientes NSCLC sem mutações EGFR ou translocações ALK, os investigadores identificaram uma série de novas mutações condutoras como alvos terapêuticos. (1) As translocações ROS1 estão presentes em aproximadamente 1% a 2% dos pacientes com NSCLC, predominantemente em adenocarcinoma, pacientes jovens, e não fumadores. O Crizotinib foi aprovado pela FDA para o tratamento de pacientes com NSCLC positivos para a ROS1. Os inibidores de ROS1, como o ceritinibe e o cabozantinibe, ainda se encontram em ensaios clínicos. (2) As translocações RET estão presentes em cerca de 1%-2% dos doentes com NSCLC e são mais comuns em não fumadores, adenocarcinoma jovem ou doentes com carcinoma escamoso. As TKI multi-target são eficazes contra a cinase RET, tais como vandetanibe, cabozantinibe, cloridrato de aretinibe, apatinibe, etc. Estão actualmente na fase 1 ou 2 de ensaios clínicos. (3) A mutação BRAF BRAF é uma importante molécula de sinalização a jusante do KRAS, que pode activar o caminho da kinase MAP. Os inibidores de BRAF podem compensar o aumento da sinalização de RAS, portanto, investigámos a eficácia dos inibidores de BRAF em combinação com os inibidores de MEK e mostrámos que a taxa de resposta dos doentes com cancro do pulmão positivo por mutação de BRAFV600E era mais elevada do que a dos doentes com cancro do pulmão positivo por mutação de não-BRAFV600E. São necessários mais estudos para o tratamento de doentes com a mutação de BRAFV600E. (4) As mutações HER2 estão presentes em 1% a 2% dos doentes com NSCLC, e são mais comuns em mulheres, não-fumadores e adenocarcinoma. A eficácia das terapias orientadas para as mutações HER2 é controversa e precisa de ser mais investigada. Além das mutações acima referidas, as translocações NTRK e as amplificações ou mutações MET também são observadas no adenocarcinoma pulmonar, enquanto que as mutações do condutor no carcinoma de células escamosas são menos comumente relatadas e actualmente conhecidas incluem amplificações FGFR1 e mutações DDR2. Moléculas importantes relacionadas com a proliferação e sobrevivência de células tumorais incluem anticorpos monoclonais EGFR e agentes anti-angiogénicos: A via de sinalização de EGFR desempenha um papel importante na formação de cancro do pulmão, a proteína EGFR é amplamente expressa na displasia brônquica, e a sobreexpressão e activação de EGFR é observada no carcinoma de células escamosas. Estudos demonstraram que o anticorpo monoclonal EGFR melhora a sobrevivência global no carcinoma espinocelular, e Necitumumab foi aprovado pela FDA e EMA para o tratamento de doentes com carcinoma espinocelular avançado. VEGF é um importante regulador da angiogénese, e a expressão aumentada de VEGF indica frequentemente um mau prognóstico. Os antagonistas dos receptores VEGF têm demonstrado boa eficácia em ensaios clínicos, e o ramucirumab foi aprovado pela EMA e pela FDA para tratamento clínico. A relação entre as células tumorais e o microambiente tumoral tem recebido atenção crescente nos últimos anos, especialmente os mecanismos moleculares pelos quais as células tumorais escapam à vigilância imunitária, ou seja, à fuga imunitária. As terapias imuno-alvo que inibem a fuga imunitária têm demonstrado ser eficazes no NSCLC avançado. As moléculas inibitórias de ponto de controlo são actualmente os alvos mais comuns da imunoterapia, incluindo a proteína T linfocitária 4 (CTLA-4), o receptor de morte programado 1 (PD-1) e o seu ligando (PD-L1). A PD-L1 ou PD-L2 pode também inibir a activação das células T ligando à PD-1 na superfície das células T. Os anticorpos anti-CTLA-4, PD-1 e PD-L1 demonstraram uma eficácia promissora numa variedade de cancros, e o nabumab e o pabumumab foram aprovados pela FDA e EMA para utilização em doentes com NSCLC avançado.