A metástase óssea é uma fase avançada da progressão de doenças tumorais malignas, especialmente o cancro da mama, cancro da próstata, cancro do pulmão, cancro colorrectal e outros tumores são comuns, e a sua incidência é de 15% a 70%, entre os quais a incidência de fractura patológica em doentes com metástase óssea dentro de 1 ano é de 22% a 52%. A dor, a fractura, a deficiência funcional e a perturbação psicológica associadas à metástase óssea afectam seriamente a qualidade de vida dos doentes com tumor nas costelas. Neste artigo, discutiremos a ocorrência, classificação, tratamento, reabilitação e valor clínico dos marcadores ósseos de metástases ósseas em tumores malignos, com vista a padronizar o tratamento clínico das metástases ósseas. I. Ocorrência e tipos de metástases ósseas A metástase óssea tumoral é um processo complexo com várias etapas. Após as células tumorais alcançarem a medula óssea com o fluxo sanguíneo, destroem o tecido ósseo através da interacção com osteoblastos, osteoclastos e células do estroma ósseo, e libertam uma variedade de factores de crescimento armazenados no tecido ósseo, de modo a que as células tumorais continuem a proliferar e a formar metástases. As metástases ósseas podem ser divididas em três tipos: osteolíticas, osteogénicas e mistas. Em geral, a metástase osteolítica é o principal tipo de metástase no cancro da mama e no cancro do pulmão, enquanto que a metástase osteogénica é o principal tipo de metástase no cancro da próstata. Diagnóstico das Metástases Ósseas e Julgamento da Eficácia do Tratamento Actualmente, o diagnóstico clínico das metástases ósseas inclui principalmente os seguintes meios, especificamente a imagiologia óssea ECT, raio-X, TAC, ressonância magnética, etc. As imagens ósseas ECT são utilizadas para mostrar a anormalidade das metástases ósseas, combinando compostos fosfatados marcados com 99mTc com superfícies cristalinas e matéria orgânica (osteóide) e depositando-os no osso, e depois detectando a intensidade dos raios gama emitidos por 99mTc através da máquina ECT. Esta técnica é uma imagem funcional, metabólica, particularmente sensível a lesões osteoblásticas activas e permite a detecção precoce de metástases ósseas antes da ocorrência de alterações anatómicas ou morfológicas. Além disso, a imagem óssea ECT fornece uma visão geral de todo o esqueleto numa única visita e pode detectar lesões que estão fora da gama de raios X, TAC, RM, etc., ou que não são facilmente observadas. É seguro, simples, não invasivo, indolor e não tem contra-indicações absolutas, sendo agora amplamente utilizado para o rastreio precoce de metástases ósseas. No entanto, a imagiologia óssea ECT também tem o problema da baixa especificidade. As imagens ósseas ECT não podem ser utilizadas para a avaliação da eficácia das metástases ósseas. A ressonância magnética (RM) é também um meio de diagnóstico precoce das metástases ósseas, e pode mostrar anomalias estruturais dentro do osso sem qualquer deformação da estrutura óssea global. A PET (Positron Emission Computed Tomography) é uma técnica emergente de imagem nuclídea nos últimos anos, que mostra a localização do tumor pela elevada absorção de glicose pelas células tumorais. Esta técnica tem uma sensibilidade semelhante ao escaneamento ósseo, é mais específica, e é melhor do que o escaneamento ósseo para rastrear metástases ósseas após o tratamento. As radiografias e as tomografias computorizadas são os métodos de imagem de confirmação das metástases ósseas. Para pacientes com anomalias ósseas detectadas por tomografia computorizada, RM ou PET, raio-X e tomografia computorizada devem ser realizados sobre as metástases ósseas suspeitas para confirmar o diagnóstico das metástases ósseas e para compreender a gravidade da destruição óssea. Tratamento das metástases ósseas Deve ser adoptada uma estratégia de tratamento abrangente para as metástases ósseas de tumores malignos, o que significa que todos os tratamentos disponíveis devem ser razoavelmente aplicados para controlar a progressão do tumor, aliviar as dores por metástases ósseas e prevenir e tratar eventos relacionados com os ossos, de modo a melhorar a qualidade de vida dos pacientes e prolongar a sua sobrevivência. Os tratamentos específicos integrados incluem a terapia sistémica antitumoral para visar a causa, terapia analgésica farmacológica para aliviar sintomas dolorosos, terapia com bisfosfonatos para prevenir e reduzir eventos relacionados com os ossos, radioterapia para aliviar a neuralgia compressiva ou reduzir o risco de fracturas ósseas portadoras de peso, e terapia cirúrgica de substituição óssea para restaurar a função corporal, se necessário. Terapia antitumoral As metástases ósseas são a fase avançada do desenvolvimento de doenças malignas e são sobretudo manifestações locais de metástases tumorais sistémicas, para as quais a terapia sistémica do tumor deve ser a principal opção de tratamento e controlo. O tratamento sistémico difere para diferentes tumores. Contudo, a avaliação da eficácia do tratamento sistémico para metástases ósseas de qualquer tumor deve basear-se nos resultados de radiografias e tomografias computorizadas, seguindo a ideia de excluir programas ineficazes anteriores e preferir programas não utilizados, e seguindo o princípio de “nenhuma mudança na fórmula se for eficaz, e mudança se for ineficaz”. Cancro da mama: As metástases ósseas do cancro da mama podem ser tratadas com quimioterapia, terapia endócrina e terapia molecular orientada. Os medicamentos quimioterápicos comummente utilizados incluem paclitaxel, antraciclina, Noviben, Kinzel, Siroda, platina e assim por diante. Como as pacientes com metástases ósseas e de tecido mole do cancro da mama têm uma progressão mais lenta do tumor, a quimioterapia de agente único é geralmente escolhida, o que é melhor tolerado pelas pacientes, mas a ênfase tem de ser na dosagem adequada. A terapia endócrina para o cancro da mama é uma opção de tratamento importante para as pacientes com metástases ósseas positivas dos receptores hormonais. Estas incluem o fármaco anti-estrogénio triamcinolona, análogos de progestina, inibidores de aromatase de terceira geração, e o modulador do receptor de estrogénio fulvestrante. A terapia endócrina é particularmente adequada para doentes idosos e frágeis que são receptores positivos e não toleram quimioterapia devido à sua menor toxicidade e eficácia em comparação com a quimioterapia. A terapêutica medicamentosa com objectivos moleculares para o cancro da mama é também uma opção importante para o cancro da mama com metástases ósseas. Para pacientes com sobreexpressão HER-2, a monoterapia Herceptin, que visa o HER-2, é uma opção. Nos últimos anos, o Lapatinib, Eressa e Bevacizumab também demonstraram uma eficácia notável no cancro da mama avançado. 2.Lung cancer: O tratamento médico das metástases ósseas do cancro do pulmão pode ser dividido em duas partes: cancro do pulmão de pequenas células e cancro do pulmão de células não pequenas. O tratamento sistémico do cancro de pulmão de pequenas células baseia-se principalmente na quimioterapia, e os medicamentos de escolha incluem platina, VP-16, CPT-1, tipo paclitaxel, doxorubicina, Jianze, isociclofosfamida, topotecano, irinotecano e norviben, entre os quais a platina combinada com VP-16 é o regime de primeira linha. O tratamento sistémico do cancro do pulmão de células não pequenas inclui a quimioterapia e a terapia molecular orientada. Os principais medicamentos quimioterápicos incluem platina, Kinzel, Tysol, Norviben, Xyroda e Irinotecan, sendo a platina combinada com outros medicamentos o regime comum de combinação de duas drogas. O principal fármaco molecularmente visado é Erisa, que tem uma eficácia notável em doentes asiáticos não fumadores com adenocarcinoma pulmonar. 3. cancro da próstata: Os principais tratamentos médicos para o cancro da próstata incluem o descascamento farmacológico do tumor, fármacos estrogénicos e medicamentos anti-androgénicos. Os principais medicamentos são análogos hormonais libertadores de gonadotropina, tais como a inibição da natriurese; . As drogas estrogénicas incluem estradiol, polifosfato estradiol, etinilestradiol e trimetoprim; as drogas anti-androgénicas incluem drogas progesterona e drogas anti-androgénicas não esteróides, estas últimas incluindo flutamida e cetoconazol. Tratamento analgésico da dor óssea em metástases ósseas A maioria das metástases ósseas está associada a vários graus de dor, e o tratamento analgésico das metástases ósseas deve ser o tratamento básico para este grupo de pacientes. O controlo da dor cancerígena deve seguir os novos princípios analgésicos de três etapas da OMS, que são os seguintes: a primeira etapa consiste em analgésicos anti-inflamatórios não esteróides ± adjuvantes, principalmente para dor ligeira; a segunda etapa consiste em analgésicos opióides ± não esteróides ± adjuvantes, principalmente para dor ligeira a moderada; a terceira etapa consiste em analgésicos opióides ± não esteróides ± adjuvantes, principalmente para dor moderada a grave. Os princípios básicos da sua aplicação são O princípio básico da aplicação é que quando a dor não é controlada no primeiro degrau da escada, o degrau seguinte da escada de selecção analgésica deve ser seguido. Em geral, à medida que o degrau do medicamento aumenta, o número de efeitos secundários associados ao medicamento aumenta, pelo que se deve prestar atenção à gestão sintomática dos efeitos secundários do medicamento. Os analgésicos anti-inflamatórios não-esteróides comummente utilizados incluem acetaminofeno, ibuprofeno, diclofenaco de sódio, indometacina, naproxeno, celecoxib e cronoxicam. Os analgésicos opióides incluem comprimidos de morfina de libertação prolongada, manchas transdérmicas de fentanil, comprimidos de libertação controlada de oxicodona, comprimidos de libertação imediata de morfina, codeína, metadona, etc. Os medicamentos adjuvantes incluem antidepressivos tricíclicos, anticonvulsivos, neurolépticos, glucocorticoides, etc. Terapia com bisfosfonatos Hipercalcemia, dores ósseas e eventos relacionados com ossos são complicações comuns em pacientes com metástases ósseas. Estas complicações irão afectar seriamente a qualidade de vida dos pacientes, aumentar o seu stress psicológico e encurtar o seu tempo de sobrevivência. Os bisfosfonatos são uma importante droga de escolha para os doentes com metástases ósseas. Ao inibirem a diferenciação e maturação dos osteoclastos, interferindo com a reabsorção óssea mediada por osteoclasto, impedindo a agregação dos osteoclastos no local da reabsorção óssea, e inibindo a propagação das células tumorais, infiltração e adesão à matriz óssea, estes fármacos estão a tornar-se cada vez mais a base de tratamento para pacientes com metástases ósseas, reduzindo a incidência de complicações relacionadas com os ossos, tais como fracturas. A primeira geração é representada pelo clodronato; a segunda geração é composta por bisfosfonatos contendo azoto, incluindo o pamidronato dissódico, que tem um efeito mais forte na reabsorção óssea do que a primeira geração; a terceira geração é composta por ácido zoledrónico, um bisfosfonato contendo azoto com uma estrutura heterocíclica, e ibandronato, que não contém uma estrutura cíclica e contém azoto, que melhorou ainda mais em termos de força e eficácia em comparação com a segunda geração. Estudos clínicos demonstraram que os bisfosfonatos são eficazes na redução da incidência de eventos relacionados com os ossos em doentes com metástases ósseas em 41% para o ácido zoledrónico, 23% para o pamidofosfato dissódico, 18% para o ibandronato e 8% a 31% para o clodronato. O ácido zoledrónico reduziu significativamente o risco de eventos relacionados com os ossos na maioria dos tumores, incluindo 41% no cancro da mama, 36% no cancro da próstata, 32% no cancro do pulmão, 58% no cancro do rim e 31% em outros tumores sólidos. Um estudo recentemente concluído comparando o bisfosfonato de terceira geração de Fosfato de Zolay com o medicamento de segunda geração Pamidofosfato dissódico mostrou que o Fosfato de Zolay e o Pamidofosfato dissódico eram superiores aos pacientes na redução do risco de eventos relacionados com os ossos em 37% e 22%, respectivamente. O fosfato de Zolay era também superior ao pamifosfato dissódico no controlo da dor de metástase óssea. Além disso, durante a aplicação de bisfosfonatos, é importante estar consciente dos efeitos secundários tóxicos desta classe de medicamentos, especialmente o problema da osteomielite da mandíbula mandibular. Uma análise abrangente recente mostrou que a aplicação de bisfosfonatos aumentou a incidência de osteomielite da mandíbula maxilofacial por um factor de 3. A incidência de osteomielite mandibular foi de 5,48% em pacientes com bisfosfonatos de longa duração. Outros tratamentos A fractura é um evento concomitante grave em metástases ósseas. A incidência de fractura patológica dentro de um ano no grupo de controlo em branco foi de 52% para o cancro da mama, 25% para o cancro da próstata, 37% para o mieloma múltiplo e 22% para outros tumores sólidos no grupo de controlo em branco, sendo o risco de fractura patológica nas partes portadoras de peso da coluna vertebral e do fémur de aproximadamente 30%. O risco de fractura patológica em doentes com metástases ósseas irá afectar seriamente a qualidade de vida e a mobilidade dos doentes. Por conseguinte, a radioterapia é frequentemente uma opção de tratamento importante para pacientes com metástases ósseas portadoras de peso na coluna vertebral, fémur e úmero, para proporcionar um alívio rápido da dor óssea e reduzir o risco de fractura patológica. As principais indicações para radioterapia são metástases ósseas sintomáticas e metástases ósseas em áreas com peso. Os regimes de irradiação externa para metástases ósseas incluem 40GY/20F, 30Gy/10F, 20Gy/5F, e 800cGy/ dose única. Não há diferença significativa na eficácia e tolerabilidade destes regimes de irradiação para o alívio da dor óssea. Além disso, os avanços nas técnicas cirúrgicas ortopédicas têm proporcionado mais opções de tratamento para pacientes com metástases ósseas. Os procedimentos cirúrgicos incluem a fixação do local da lesão óssea, a substituição do osso doente e a libertação do nervo comprimido. A fixação pode ser considerada eletiva para pacientes com fracturas patológicas ou compressão da medula espinal que tenham metástases do cancro da mama com um tempo de sobrevivência esperado de >4 semanas. A fixação profiláctica pode ser considerada eletiva para doentes com metástases com diâmetro >2,5 cm no fémur, ou metástases no colo do fémur, ou destruição cortical óssea >50%, com um tempo de sobrevivência esperado de >4 semanas. Avaliação clínica dos marcadores ósseos Nos últimos anos, a eficácia clínica e o prognóstico das metástases ósseas utilizando marcadores ósseos têm atraído a atenção generalizada na indústria. Os marcadores da urina incluem cálcio (Ca/Cr), hidroxiprolina, peptídeo amino-terminal (NTX/Cr), peptídeo carboxi-terminal (Ctx/Cr), piridinolina (PYD/Cr), deoxipiridinolina (DPD/Cr); os marcadores da reabsorção óssea são peptídeo amino-terminal (S-NTX), peptídeo carboxi-terminal (S-Ctx), RANKL/OPG. Os marcadores séricos que representam a formação óssea são a fosfatase alcalina óssea (BALP), a osteocalcina, o procollagen C-terminal tipo 1 (PICP), e o procollagen N-terminal tipo 1 (PINP). Estudos têm descoberto que as concentrações de NTX urinária e BALP óssea são significativamente mais elevadas em doentes com metástases ósseas, que os doentes com níveis elevados de NTX e BALP óssea estão em risco significativamente aumentado de SRE, e que níveis elevados de NTX estão associados a uma sobrevivência mais curta. Foi também demonstrado que em doentes com níveis elevados de NTX e BALP, a utilização de ácido zoledrónico pode reduzir rapidamente os níveis destes marcadores e pode prolongar a sobrevivência dos doentes. Estudos têm sugerido que marcadores ósseos como o NTX e o BALP podem ser utilizados como marcadores de diagnóstico e prognóstico para metástases ósseas e como preditores do risco de SRE. No tratamento de metástases ósseas com bisfosfonatos, as alterações nos marcadores ósseos também podem ser usadas como uma referência importante para a avaliação dos resultados do paciente, mas existe alguma variação entre os tumores. Além disso, como existe uma correlação entre os níveis de marcadores ósseos e o estado da densidade óssea, a detecção de marcadores ósseos é também de algum valor de referência para problemas de perda óssea relacionados com o tratamento.