Recentemente, conhecemos vários pacientes em sucessão que perguntaram sobre o tratamento da esclerose tuberosa com epilepsia, e sentimos que é necessário resumi-la para salvar os pacientes de inconvenientes. Para os epileptologistas, a esclerose tuberosa, embora frequentemente encontrada, ainda é relativamente rara. Para ser preciso, é uma doença autossomal dominante. (Aliás, só é herdada numa percentagem muito, muito pequena do campo da epilepsia, e os pacientes com epilepsia não têm nada que se preocupar em herdá-la para os seus descendentes). As manifestações principais comuns são: focos perfurados calcificados em torno dos ventrículos visíveis nas tomografias da cabeça; tumores fibrovasculares (ou adenomas sebáceos) predominantemente nas bochechas, com manchas de pele despigmentada (manchas brancas ou mudanças de cor de café) visíveis em múltiplas áreas do corpo; rabdomiossarcoma do coração ou angiomiolipoma do rim; retardamento mental; e convulsões.
A maior parte da epilepsia associada à esclerose tuberosa começa na infância e na infância e raramente aparece quando se cresce. Ainda está principalmente associada a danos cerebrais, alguns dos quais são acompanhados de retardamento mental. Todas as outras manifestações da esclerose tuberosa são basicamente intratáveis ou não requerem tratamento, pelo que o controlo das convulsões é o principal objectivo do tratamento.
Mas infelizmente, na minha experiência, a epilepsia com esclerose tuberosa não é realmente tratável! A maioria delas são ainda mais difíceis de tratar quando combinadas com retardamento mental, e a maioria dos pacientes depende de vários medicamentos para as manter e ainda não consegue controlar totalmente as suas convulsões, ou são simplesmente ineficazes! A escolha dos medicamentos requer que o médico descubra lentamente e faça um resumo. É aconselhável que os pacientes escolham um médico experiente e ajustem o regime de medicação várias vezes para talvez encontrar um par óptimo. Não mudar os médicos frequentemente, e não esperar qualquer cura milagrosa especial, o que só irá atrasar a doença.
Finalmente, uma palavra sobre o tratamento cirúrgico. No passado, a cirurgia não era defendida para esta doença porque mesmo a cirurgia era ineficaz. Nos últimos anos, através de esforços contínuos, alguns novos conhecimentos foram adquiridos. A causa das convulsões ainda é a lesão cerebral, mas os focos nodulares calcificados vistos na TC nem sempre estão associados a convulsões. Em alguns pacientes, podem ser encontrados mais focos nodulares no cérebro através de RM detalhada do cérebro (estes focos não são mostrados na TC porque não são calcificados), e estes focos encontrados na RM nem sempre são focos epilépticos. Portanto, a chave para o tratamento cirúrgico da esclerose nodular é identificar os verdadeiros “focos epilépticos” e a extensão da ressecção necessária, que é de facto um processo complexo. Nos últimos cinco anos, a partir do final de 2010, tratei um total de 9 pacientes com epilepsia claramente diagnosticada como esclerose tuberosa, e até agora, apenas 1 caso foi ineficaz, o que parece ser um bom resultado (mais de 20% das cirurgias de epilepsia que realizei foram globalmente ineficazes), penso que tem a ver com a selecção de pacientes, a maioria das esclerose tuberosa mais complicada acabou por desistir da cirurgia. Também alguns pacientes foram operados durante pouco tempo e há a possibilidade de recaídas futuras.
A esclerose tuberosa, também conhecida como esclerose tuberosa cerebral e doença de Bourneville, é uma doença genética multisistémica rara que é causada pelo desenvolvimento anormal de órgãos no ectoderma. A doença pode ser classificada como uma síndrome neurocutânea (também conhecida como doença pemfigoide maligna do nevus), notificada pela primeira vez por Désiré-Magloire Bourneville em 1880, e é uma doença autossómica dominante com taxa variável de ectodomínio.
A TSC é causada por mutações nos genes TS1 e TS2, que codificam as proteínas hamartin e tuberin, respectivamente, que actuam para inibir o crescimento tumoral e regular a proliferação e diferenciação celular.
[Epidemiologia].
A incidência da doença é de 1/9500 a 1/20000. A proporção de masculino para feminino é de cerca de 2~3:1. 20%-30% dos doentes têm um historial familiar positivo da doença e 60%-70% não têm um historial familiar positivo. Existem dois tipos de genes causadores, o tipo I está localizado no cromossoma 9 (9q34) e o tipo II está localizado no cromossoma 16 (16p13.3).
Os fenótipos provocados pelo tipo I e tipo II podem ser idênticos. Há uma maior proporção de história familiar positiva no tipo I, enquanto que há mais casos disseminados no tipo II.
[Patogénese].
Os nódulos esclerosantes da gliose ocorrem amplamente na matéria branca do córtex cerebral, nos gânglios basais e no canal subventricular frequentemente acompanhados por depósitos de cálcio, e podem aparecer como heterotopias e hiperplasia vascular.
As alterações patológicas no cérebro são muitos nódulos sólidos duros no córtex cerebral com clusters de células ectópicas na matéria branca e pequenos nódulos na parede ventricular. O número de nódulos corticais varia de 1 a 40, sendo os lobos frontais os mais numerosos, mas também podem ocorrer nos gânglios basais talâmicos, cerebelo, tronco cerebral e medula espinal. O tamanho dos nódulos varia e alguns podem ter mais de 3 cm de diâmetro e aparecerem como malformações giroscópicas megalencefálicas.
Histologicamente, os nódulos são compostos por fibras gliais finas muito densas contendo morfologia anormal das células gliais e nódulos neuronais normais ou atípicos que podem ter depósitos de sal de cálcio ou alterações císticas. A estrutura cortical normal é frequentemente perturbada por pequenos nódulos subventriculares que sobressaem nos ventrículos e parecem brancos brilhantes e duros, formando o chamado sinal de “rasgo de vela”. Por vezes podem bloquear a via de circulação do líquido cefalorraquidiano e causar hidrocefalia. Os núcleos ectópicos na matéria branca são também compostos por células gliais e células ganglionares deformadas com poucas fibras nervosas, localizadas principalmente entre a parede ventricular e o córtex cerebral.
As lesões cerebrais geralmente não têm potencial maligno. Os adenomas sebáceos da pele são compostos por tecido conjuntivo sebáceo sobrecrescido e capilares dilatados.
A doença está frequentemente associada a glioma da retina, tumores cardíacos e renais ou malformações. São também encontrados tumores da tiróide, timo, peito, estômago, intestinos, fígado, baço, pâncreas, glândulas supra-renais, ovários, bexiga e útero.
Características genéticas]: Significa geralmente que os autossomas parentais são portadores de um gene patológico. Desde que um desses genes seja passado para a geração seguinte, a descendência pode contrair a doença. As características da herança são: (1) pelo menos um dos dois progenitores tem a doença (heterozigoto), e a doença é transmitida de geração em geração com início tardio; (2) tanto a descendência masculina como a feminina podem desenvolver a doença; (3) basicamente 1/2 da descendência tem a doença; (4) o casamento consanguíneo não tem significado, se ambos os progenitores estiverem livres da doença, as crianças geralmente não desenvolverão a doença (a menos que ocorra uma nova mutação genética).
【Clinical manifestations】.
1. Manifestações cutâneas
As alterações típicas da pele incluem manchas despigmentadas, angiofibromas faciais, fibromas de unhas dos dedos (dedos dos pés) e manchas semelhantes às da pele do tubarão. Nem todas as crianças podem ter todas estas alterações. A doença pode por vezes ter manchas de leite de café, mas o número não é grande.
Em 90% das crianças, as manchas despigmentadas de pele são encontradas ao nascimento e são brancas, bem definidas a partir da pele circundante, e ovais ou com outra forma. Devido à forma da folha de eucalipto das manchas despigmentadas, alguma literatura refere-se a elas como manchas de folhas de eucalipto. O seu tamanho varia de 1 cm a vários cm de comprimento e diâmetro. Podem ser vistas no tronco e nas extremidades com distribuição assimétrica, e raramente na face. É por vezes vista no couro cabeludo, onde o cabelo também fica branco. Os pontos de perda de pigmento são facilmente detectados no exame físico em indivíduos amarelos ou negros, mas por vezes são mais difíceis de detectar em caucasianos, mas são facilmente visíveis sob luz ultravioleta (lâmpada de madeira).
O número de manchas pigmentadas varia de um paciente para outro, de poucos a mais de 10. Em pessoas normais, podem por vezes ser vistas 1 ou 2 manchas de perda de pigmento, o que não tem qualquer importância diagnóstica. Alguns pacientes podem também ver aglomerados, um maior número de áreas de forma irregular, pequenas áreas de pequenos pedaços de manchas de perda de pigmento, como confetis.
Não são glândulas sebáceas, mas são compostas por vasos sanguíneos e tecido conjuntivo. São de cor castanho-avermelhada ou da mesma tonalidade da pele e são levantadas na pele, papulosas ou fundidas em pequenas manchas, indicando suavidade sem exsudação ou secreções. Estão dispersos nos lados do nariz e na pele das pregas nasolabiais, e em grande número podem estender-se até à mandíbula inferior e por vezes até à testa.
O angiofibroma facial não é visto ao nascimento, mas aumenta gradualmente após a idade de 4-10 anos. Este sinal tem valor diagnóstico, mas nem todos os doentes têm esta manifestação. As fibromas da unha do dedo do pé localizam-se à volta da unha do dedo do pé e debaixo da unha, como um pequeno nódulo carnoso. São mais comuns nas raparigas do que nos rapazes, mas são menos comuns antes da puberdade. Os fibróides múltiplos dos dedos (dedos dos pés) das unhas têm valor diagnóstico para esta doença. Alguns pacientes têm mais manchas semelhantes às dos tubarões em ambos os lados do tronco ou costas, ligeiramente elevadas na pele, com bordas irregulares e epiderme áspera, e esta lesão pode ser vista em 20%-30% dos pacientes após a puberdade. Algumas crianças podem ser vistas ao nascer com manchas de pele ligeiramente elevadas na testa, o que é útil para o diagnóstico da doença.
2.Ocular lesões
As lesões da retina TSC foram descritas pela primeira vez por Vander Hoeve em 1921, que descreveu a composição dos tumores de nevos da retina, e é agora claro que os tumores de nevos da retina são astrocitomas. O padrão tumoral mais comum era o dano translúcido plano (70%), seguido do dano nodular tipo morango (55%), e um padrão de transição entre estes dois tipos (9%). 30% dos pacientes tinham duas ou mais formas de malformações da retina ao mesmo tempo. Além das malformações da retina, foram identificadas outras lesões oculares tais como angiofibromas das pálpebras, estrabismo não paralítico, e defeitos das estruturas oculares.
3. Lesões cardiovasculares
As lesões cardíacas na CET são principalmente rabdomiossarcoma do coração, que geralmente ocorre em múltiplas câmaras. Antes dos 6 anos de idade, mais de metade dos doentes podem estar assintomáticos ou ter alterações degenerativas no tumor. O sintoma clínico mais frequente é a arritmia, que pode ser fatal. As arritmias TSC podem levar à morte súbita em bebés, mas podem ser curadas cirurgicamente, uma vez que são primeiro diagnosticadas pré-natalmente com a sonografia.
A principal lesão vascular na CET é um aneurisma, mas não é comum. Podem ocorrer na aorta, artéria carótida, artéria axilar, artéria renal, e artéria intracraniana. Os indivíduos presentes como gigantes ou múltiplos, e alguns aneurismas intracranianos estão associados ao fígado policístico, que pode ser uma manifestação de síndrome genética adjacente. Histologicamente, o aneurisma tem uma perda de elasticidade na parede arterial, semelhante à doença de Marfan. Devido à elevada probabilidade de ruptura do aneurisma, a cirurgia de reparação electiva é actualmente favorecida
4.Pulmonary lesões
A principal lesão nos pulmões da CET é a linfangioleiomiomatose. A incidência desta lesão é significativamente mais elevada em CET do que na população em geral. É caracterizada por vesículas de tecido pulmonar distorcidas por células musculares lisas altamente elásticas. Uma tomografia computorizada do tórax mostra alvéolos de parede fina. Histologicamente, mostra tecido fibromatoso nodular disperso na árvore brônquica e septos alveolares. Os sintomas pulmonares mais frequentes de CET são tosse seca, hemoptise, dispneia ou pneumotórax espontâneo, e em casos graves, insuficiência respiratória, mais frequentemente na faixa etária reprodutiva. A linfangioleiomatose pulmonar tem um mau prognóstico e não há tratamento específico disponível. Quase todos os casos notificados ocorrem em mulheres.
5. Lesões renais
As lesões renais nas CET são apenas secundárias em relação ao sistema neurológico e são uma das principais manifestações clínicas e causas de morte nas CET. Os angiomiolipomas renais são o tipo de lesão renal mais comum nas CET, são mais comuns nas mulheres do que nos homens, e são esmagadoramente bilaterais. as células renais nas CET derivam da migração e diferenciação das células neurais cromófobas da crista neural. Quase metade das células musculares lisas do angiomiolipoma renal CTS coraram positivamente para os receptores de progesterona, e todos os angiomiolipomas CTS receptores de progesterona ocorreram em mulheres com menos de 50 anos de idade, sugerindo que as hormonas sexuais podem estar envolvidas no decurso da nefropatia CTS. A hematúria sarcopénica é o sintoma mais comum do angiomiolipoma, seguido de dor no abdómen com nervuras, massas abdominais palpáveis, e hipertensão. A probabilidade de hemorragia para tumores com diâmetro >3?5 cm é de 35%, pelo que a cirurgia eletiva deve ser realizada para angiomiolipoma renal >3?5 cm de diâmetro para evitar hemorragia.
Dabora et al. descobriram que 76% dos pacientes com CET complicada por angiomiolipoma renal tinham atraso mental, que era mais grave; apenas 44% dos pacientes com CET sem angiomiolipoma renal tinham atraso mental. O′Callaghan et al. descobriram também que 100% das crianças com CET com défices de aprendizagem combinados tinham angiomiolipoma renal, enquanto apenas 38% dos pacientes com CET com inteligência normal tinham angiomiolipoma renal.
A doença cística renal é a segunda lesão renal mais comum em doentes com CET. Quase metade de todos os CET têm cistos renais, que podem ocorrer em conjunto com angiomiolipomas renais. A maioria dos quistos são múltiplos e bilaterais. O tamanho e número de quistos geralmente aumentam com o tempo, mas Ewalt et al. descobriram que os quistos desapareceram espontaneamente em 5 em cada 10 crianças. Os quistos renais são mais susceptíveis de causar hipertensão e insuficiência renal do que o angiomiolipoma renal.
6. Outras manifestações
O tumor de cristal de retina é também uma das manifestações características desta doença, geralmente localizada no pólo posterior do olho, amarelado ou amarelo acinzentado com um ligeiro brilho, redondo ou oval, com uma superfície ligeiramente elevada e irregular, e um aro em forma de roda dentada com metade a duas vezes o tamanho do disco óptico. Outras manifestações oculares incluem microftalmia, glaucoma de proptose, opacidades cristalinas, cataratas, hemorragia vítrea retinite pigmentosa, hemorragia retiniana e atrofia do nervo óptico primário.
Complicações: A doença invade frequentemente múltiplos órgãos e tecidos, e quase todos os órgãos ou tecidos podem estar envolvidos. Complicações tais como insuficiência renal, insuficiência cardíaca, epilepsia persistente, e insuficiência respiratória podem ocorrer
Imagiologia
Raio-X: os pontos de calcificação intracraniana podem ser encontrados em filme plano.
TC.
1, a TC simples pode ser vista em ambos os lados do canal subventricular e em redor dos ventrículos com múltiplas sombras nodulares de alta densidade, em parte com calcificação, e por vezes são vistas múltiplas pequenas calcificações nodulares no córtex ou na matéria branca, cuja densidade é inferior à calcificação da parede ventricular, e a borda não é clara.
2.Enhanced digitalização de nódulos não-calcificados pode ser melhorada sem efeito de ocupação.
3. Pode ser observada atrofia cerebral, tal como o alargamento do sulco cerebral.
4. A massa de tecido mole no forame interventricular do ventrículo lateral pode ser vista no caso de astrocitoma intracraniano de células gigantes, e a parte necrótica mostra hipodensidade. A parte sólida do tumor pode ser realçada no exame de realce. É também acompanhada de hidrocefalia obstrutiva.
Manifestações de ressonância magnética: ① nódulos subventriculares; ② matéria branca anormal do cérebro; ③ nódulos corticais; ④ astrocitoma de células gigantes subventriculares; ⑤ sinal de anomalia cística.
【Diagnostic criteria】.
Índices principais.
1, angiofibroma facial.
2, fibromas de unhas de dedos múltiplos (dedos dos pés).
3, nódulos corticais cerebrais (confirmado histologicamente).
4, nódulos subventriculares ou astrocitoma de células gigantes (confirmado histologicamente).
5. múltiplos nódulos calcificados subventriculares que se estendem para os ventrículos (confirmado radiologicamente)
6, astrocitomas de retina múltipla.
Indicadores secundários
1, rabdomiossarcoma cardíaco (confirmado histologicamente ou radiologicamente)
2, outras malformações da retina ou placas acromáticas.
3, nódulos cerebrais (radiologicamente confirmados).
4, nódulos subventriculares não calcificados (radiologicamente confirmados).
5, placas tipo pele de tubarão.
6, placas pré-frontais.
7, linfangioleiomiomatose pulmonar (confirmado histologicamente).
8, angiomiolipoma renal (confirmado histologicamente ou radiologicamente).
9, esclerose tuberosa, rim policístico (confirmado histologicamente).
Indicadores terciários
1, manchas despigmentadas.
2, manchas de perda de pigmento “tipo confete” da pele.
3, lesões císticas renais (radiologicamente confirmadas).
4. Destruição irregular do esmalte depressões em dentes de leite ou dentes permanentes.
5, malformação do pólipo rectal (confirmado histologicamente).
6, alteração cística do osso (confirmada radiologicamente).
7, linfangioleiomioma do pulmão (confirmado radiologicamente).
8. “traços migratórios” de matéria branca ou heterotopia de matéria cinzenta (confirmado radiologicamente).
9, fibroma gengival.
10, angiomiolipoma de órgãos que não o rim (confirmado histologicamente).
11. Espasmos infantis.