O cancro do canal anal é um tumor maligno relativamente raro; em 2007, houve 4.650 novos casos de cancro do canal anal nos Estados Unidos, representando cerca de 1,7% dos tumores do aparelho digestivo, dos quais 690 pacientes morreram desta doença, e as estatísticas nacionais não estão disponíveis. Em comparação com a elevada incidência de doenças malignas gastrointestinais, como o cancro do cólon e o cancro do reto, o cancro do canal anal não é muitas vezes levado a sério pelos médicos. No passado, os médicos realizavam uma cirurgia radical para tratar os doentes com cancro do canal anal, principalmente a ressecção abdominoperineal (RPA). No entanto, nos últimos 30 anos, a escolha da modalidade de tratamento para o cancro do canal anal foi reavaliada e a radioterapia combinada tornou-se, sem dúvida, o tratamento de eleição para o cancro do canal anal. A cirurgia é geralmente utilizada como operação de salvamento quando a terapia combinada convencional é ineficaz ou quando a doença é recorrente. I. Etiologia do cancro do canal anal Considera-se que o cancro do canal anal está relacionado com doenças benignas, como hemorróidas, fístula anal, fissura anal, etc. A investigação nos últimos 10 anos mostrou que, embora as doenças acima mencionadas estejam potencialmente relacionadas com o cancro do canal anal, não existe uma relação direta com o aparecimento do cancro do canal anal e o desenvolvimento do cancro do canal anal está relacionado com uma variedade de outros factores. 1) Infeção pelo papilomavírus humano (HPV): Estudos epidemiológicos e de biologia molecular mostraram que a infeção pelo HPV é o fator causal mais importante do cancro do canal anal. Frisch et al.[3] investigaram 386 casos de doentes com cancro do canal anal e descobriram que a taxa de positividade do HPV em doentes do sexo feminino (carcinoma invasivo) era de 90% e a taxa de positividade em doentes do sexo masculino (carcinoma invasivo) era de 63%. 63%.Daling et al. testaram 262 tecidos de cancro do canal anal, nos quais o ADN do HPV foi detetável em 87,9% dos tecidos cancerosos, sem diferença significativa entre as taxas masculina e feminina. Entre mais de 80 subtipos de HPV, o HPVC16 tem a relação mais próxima com o cancro do canal anal. O mecanismo exato de transição da infeção por HPV para a tumorigénese não é claro, mas a infeção por HPV está associada a lesões intra-epiteliais escamosas ligeiras/graves do canal anal. 2, Imunossupressão Os doentes que aplicam medicamentos imunossupressores durante um longo período de tempo após o transplante de órgãos estão expostos ao risco de carcinoma de células escamosas em muitas partes do corpo, e este estado de imunossupressão é semelhante à infeção persistente pelo VIH. Alguns estudos mostraram que a incidência de cancro do canal anal aumentou 100 vezes após o transplante renal, e a incidência de cancro do canal anal aumentou entre as pessoas que utilizam medicamentos corticosteróides, o que foi especialmente significativo entre os homens com uma história de relações sexuais anais. Comportamento sexual Algumas investigações epidemiológicas revelaram a relação entre o comportamento sexual e a incidência de cancro do canal anal. Daling et al.[6] Numa investigação inicial (1978-1985), utilizando o cancro do cólon como controlo, as verrugas genitais ou a infeção por HPV ou Chlamydia trachomatis eram mais comuns em doentes do sexo feminino com cancro do canal anal, e a maioria dos doentes do sexo masculino com cancro do canal anal eram continuamente solteiros ou tinham uma história de relações sexuais anais. A maioria dos homens com cancro do canal anal era constantemente solteira ou tinha antecedentes de relações sexuais anais. De acordo com as estatísticas do Registo Dinamarquês do Cancro, os doentes com antecedentes de cancro do colo do útero ou de neoplasia intra-epitelial cervical têm três a cinco vezes mais probabilidades de desenvolver cancro do canal anal do que o cancro gástrico ou o cancro do cólon. 4, infeção por VIH A infeção por VIH é geralmente acompanhada por múltiplos subtipos de HPV e a maioria dos doentes apresenta lesões intra-epiteliais escamosas relacionadas com o HPV. Desconsiderando o efeito da atividade sexual, o risco de infeção por HPV em pacientes HIV positivos é 2 a 6 vezes maior do que em pessoas normais. Embora a infeção pelo VIH aumente a probabilidade de infeção pelo HPV, ainda não é claro se a infeção pelo VIH conduz diretamente ao desenvolvimento de cancro do canal anal. II Manifestações clínicas e estadiamento do cancro do canal anal 1. Manifestações clínicas Cerca de metade dos doentes têm o sintoma de hemorragia e são acompanhados de dor, mas o diagnóstico é muitas vezes atrasado porque se pensa tratar-se de hemorróidas. Os tumores de maiores dimensões podem afetar a função do esfíncter anal e manifestar-se como incontinência anal. O exame clínico revela quase sempre uma massa, mais frequentemente uma massa ulcerada com uma base côncava e margens elevadas. O exame imagiológico é muito útil para compreender a invasão do tumor, as metástases linfonodais regionais e as metástases à distância. O exame mais utilizado é a TC do abdómen e da pélvis, a PET-CT pode ser mais sensível para detetar metástases linfonodais e a deteção precoce de metástases linfonodais é de grande importância para o estadiamento e a seleção da dose de radioterapia. Estudos prospectivos mostram que a FDG-PET é um método sensível para a previsão precoce do efeito do tratamento e do prognóstico do cancro do canal anal. Estadiamento clínico O mais recente sistema de estadiamento TNM do cancro do canal anal do American Joint Committee on Cancer Staging (AJCC) e da International Union against Cancer (UICC) é diferente do sistema de estadiamento TNM de outros tumores intestinais. Ao contrário do estadiamento TNM de outros tumores do trato intestinal, o T no estadiamento do cancro do canal anal adopta o tamanho do tumor em vez da profundidade da infiltração tumoral, porque o tamanho do tecido tumoral do cancro do canal anal é um fator importante na determinação do prognóstico. A taxa de sobrevivência de 5 anos de pacientes com diâmetro <2cm (T1-2) é de 80%, enquanto a taxa de sobrevivência de 5 anos de pacientes com diâmetro> 5cm (T3-4) é inferior a 20%. III. Tratamento do cancro do canal anal 1. Radioterapia e quimioterapia combinadas Moertel et al. propuseram pela primeira vez o conceito de terapia CRT em 1969 e utilizaram-na para o tratamento de tumores malignos gastrointestinais que não podiam ser ressecados cirurgicamente. Nigro et al. da Wayne State University, nos Estados Unidos, foram os primeiros a relatar o estudo da terapia CRT para o tratamento do cancro do canal anal em 1974. A equipa de estudo tratou três doentes com cancro do canal anal com terapia adjuvante, incluindo infusão contínua de 5-fluorouracil (5-FU) e mitomicina-C (MMC), em combinação com terapia de feixe externo de dose moderada (30Gy) antes da cirurgia, e o exame patológico pós-operatório revelou que os tumores tinham alcançado uma remissão patológica completa. Este resultado encorajador fez da CRT um tratamento pré-operatório adjuvante para o cancro do canal anal, mas em estudos subsequentes, verificou-se que, após o tratamento com CRT, não foram encontradas células tumorais nos tecidos patológicos pós-operatórios de muitos cancros do canal anal, pelo que é necessário submeter rotineiramente a uma cirurgia radical após o tratamento com CRT? Em resposta a esta questão, a Organização Europeia para a Investigação e Tratamento do Cancro (EORTC) e o Comité de Coordenação do Reino Unido para a Investigação sobre o Cancro (UKCCCR) desenvolveram um novo estudo sobre a necessidade de cirurgia radical após a CRT. A Cancer Research (UKCCCR) realizou dois grandes ensaios controlados e aleatórios de fase III para avaliar cientificamente a CRT, estabelecendo assim a CRT como o tratamento de eleição para o cancro do canal anal. Atualmente, o protocolo padrão para a CRT amplamente aceite pela maioria dos académicos é a radioterapia sequencial (45 Gy) combinada com 2 ciclos de infusão contínua de 5-FU (W1, W5) e MMC (D1, D29). Recomenda-se irradiação adicional (5,4 Gy a 9,0 Gy) para doentes com estádio T3 a 4. As National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines for the Treatment of Anal Vessel Cancer (Directrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para o tratamento do cancro dos vasos anais), publicadas em 2008, afirmam que para áreas de doença microscópica subjacente, como os Para os doentes estadiados em T1-2, N0, a dose de radioterapia recomendada é de 45 Gy a 59 Gy. Para os doentes estadiados em T3-4, N0 ou T qualquer, mas com metástases nos gânglios linfáticos, a dose de radioterapia recomendada é de 55 Gy a 59 Gy. Pelo menos 2 ciclos de quimioterapia nas semanas 1 e 5 (5-FU e MMC). Cirurgia Antes de meados da década de 1980, a cirurgia era considerada como o tratamento padrão para o cancro do canal anal, que consistia principalmente na ressecção perineal abdominal (RPA) com ou sem dissecção dos gânglios linfáticos inguinais. A taxa de sobrevivência de 5 anos da RPA variava entre 40% e 70% e a taxa de mortalidade operatória era de cerca de 2,5% a 5%, sendo mais baixa para os tumores de maiores dimensões e para os doentes com gânglios linfáticos metastáticos. A cirurgia não é a primeira escolha de tratamento para o cancro do canal anal, mas continua a desempenhar um papel importante no diagnóstico e tratamento do cancro do canal anal. Tratamento do adenocarcinoma do canal anal O adenocarcinoma do canal anal é um tumor maligno originário das glândulas anais, a taxa de incidência é muito baixa, a taxa de incidência do sexo masculino é superior à do sexo feminino e a taxa de recorrência local e de metástases é superior à do carcinoma de células escamosas do canal anal. Biologicamente, o adenocarcinoma do canal anal está mais próximo do cancro do reto, e o sistema de estadiamento é o mesmo que o do cancro do reto. O tratamento é a cirurgia APR combinada com radioterapia pós-operatória e quimioterapia à base de 5-FU, e a taxa de sobrevivência de 5 anos é de cerca de 35%. Tratamento de metástases à distância do cancro do canal anal Após o tratamento com CRT, a taxa de metástases à distância do cancro do canal anal situa-se entre 10% e 17%, e o órgão metastático mais comum é o pulmão, e a taxa de sobrevivência aos 5 anos é de cerca de 18% após metástases à distância. Há menos estudos sobre os fármacos utilizados no tratamento de metástases à distância do cancro do canal anal, e os fármacos habitualmente aplicados incluem a 5-FU e a carboplatina, e fármacos como a adriamicina e a simastigmina também podem ser aplicados no tratamento de outros tumores malignos. IV. Novos progressos no tratamento do cancro do canal anal 1. Radioterapia conformada tridimensional (3D-CRT) A maior vantagem da 3D-CRT é que a forma de distribuição da área de alta dose de radioterapia é consistente com a forma da lesão (área-alvo) na direção tridimensional, o que torna a radioterapia mais precisa e a dose de radioterapia pode ser Vuong et al [14] compararam dois grupos de doentes tratados com radioterapia convencional e 3D-CRT, e a taxa de controlo local, a taxa de não recorrência e a taxa de sobrevivência global do grupo 3D-CRT foram significativamente melhores do que as do grupo de radioterapia convencional, e a incidência de reacções tóxicas foi menor. 2.Terapia de radiação de intensidade modulada (IMRT) A IMRT, como a corrente principal da tecnologia de radioterapia no início deste século, tem melhor conformidade e proteção dos órgãos e tecidos normais do que a 3D-CRT. Isto permite a implementação de uma escalada de dose sem aumentar a quantidade de tecido normal recebido e as complicações da radioterapia, resultando numa maior taxa de controlo local do tumor. O canal anal está rodeado por numerosos tecidos normais importantes, como a coluna lombar, que armazena uma grande quantidade de medula óssea, e a radioterapia também pode exacerbar a mielossupressão induzida pela quimioterapia, o que torna a IMRT ideal para o tratamento de cancros do canal anal. Menkarios et al[15] compararam o tratamento com IMRT e 3D-CRT em doentes com cancros do canal anal, tendo a IMRT sido capaz de proteger melhor os tecidos importantes, como a medula óssea do osso ilíaco. Os resultados preliminares de um estudo multicêntrico recentemente publicado também demonstraram as vantagens da IMRT combinada com quimioterapia no tratamento do cancro do canal anal, estando atualmente em curso um ensaio clínico de fase II (RTOG 0529) que irá avaliar a IMRT em combinação com quimioterapia 5-FU e MMC no tratamento do cancro do canal anal. Atualmente, estão a ser realizados três ensaios clínicos de fase II na Grã-Bretanha e nos Estados Unidos, respetivamente, nos quais o Reino Unido (rede nacional de investigação do cancro) e a Universidade de Londres cooperam na realização de dois estudos: ACT II e EXTRA. O ACT II, que teve início em 2001, é o maior ensaio clínico no cancro do canal anal, com o objetivo de avaliar as vantagens da quimioterapia de manutenção (quimioterapia adjuvante) após a CRT. O ACT II foi iniciado em 2001 e é atualmente o maior ensaio clínico destinado a avaliar o papel da quimioterapia de manutenção (quimioterapia adjuvante) após o tratamento com CRT. Inicialmente, estava prevista a inscrição de 600 doentes, mas a dimensão da amostra foi agora alargada para 950 e espera-se que esteja concluída no outono de 2008. O EXTRA está a comparar a taxa de RC e a toxicidade da quimioterapia com Xeloda em combinação com MMC com a quimioterapia convencional, e os resultados iniciais são mais promissores. Outro medicamento antitumoral de grande interesse é a oxaliplatina (Eloxatin), utilizada no tratamento de doentes com cancro do cólon e do reto metastático. Um ensaio clínico realizado no M.D Anderson Cancer Center, nos EUA, aplicou a quimioterapia Xeloda mais oxaliplatina em combinação com radioterapia no tratamento de doentes com carcinoma do canal anal (estádio II-IIIB) para observar a resposta dos doentes em termos de toxicidade, a taxa de remissão completa, a taxa de controlo local e a taxa de sobrevivência global. e a taxa de sobrevivência global. V. Conclusão A fim de alcançar a melhor eficácia terapêutica e o menor efeito tóxico, são continuamente realizados ensaios clínicos controlados e aleatórios, e novos fármacos antitumorais têm sido sucessivamente aplicados no tratamento do cancro do canal anal. A biologia molecular moderna forneceu novas ideias para o tratamento do cancro do canal anal, tendo sido observada uma forte expressão do recetor do fator de crescimento epidérmico nos tecidos do cancro do canal anal, e o papel dos fármacos com alvo molecular no tratamento do cancro do canal anal tem de ser verificado através de ensaios clínicos.