A sífilis não é varíola e embora ambas sejam doenças infecciosas, as duas doenças infecciosas são completamente diferentes no seu modo de transmissão, bem como nos seus agentes patogénicos. O agente causador da sífilis é a espiroqueta pálida subespécie pálida, que é um organismo celular. Em contraste, o agente patogénico da varíola é um vírus. Os vírus não podem sobreviver sozinhos fora do corpo, enquanto que os espiroquetas de sífilis podem sobreviver sozinhos fora do corpo. A varíola é uma infecção grave e facilmente contagiosa que pode causar a morte em algumas pessoas, e é aguda. Pode causar uma erupção cutânea em todo o corpo e pode deixar cicatrizes depois. A varíola foi erradicada do mundo e já não prevalece nos humanos, embora a sífilis ainda possa ser vista. A sífilis é sobretudo transmitida sexualmente e também pode produzir uma erupção cutânea, mas a erupção cutânea é diferente da varíola, na medida em que pode tomar a forma de um chancre duro e de uma erupção sifilítica. A varíola é transmitida principalmente através do tracto respiratório.