É altamente contagioso e pode ser espalhado através de contacto directo ou do tracto respiratório. Após entrar no corpo, replica-se em grande número e espalha-se para a corrente sanguínea, causando toxemia grave no corpo, mas a imunidade vitalícia pode ser obtida após a recuperação. As fases iniciais da varíola podem incluir o início súbito de febre alta e dores na cabeça e nas costas. A apresentação típica é uma erupção cutânea, principalmente na cabeça, face e extremidades dos membros, que começa como uma erupção maculopapular ou tipo sarampo, depois transforma-se numa pápula, depois numa bolha com uma depressão central rodeada por uma auréola vermelha, e finalmente numa pústula, acompanhada por um aumento da temperatura corporal e um aumento dos sintomas de toxicidade. Se as pústulas estiverem secas e estaladiças, comichão e a temperatura baixar, o paciente encontra-se num estado de recuperação geral e as crostas caem normalmente após 2-4 semanas, deixando uma cicatriz. Não há tratamento específico para a varíola e a taxa de mortalidade é elevada e só pode ser prevenida através da vacinação precoce contra a varíola bovina. Graças à descoberta da vacina contra a varíola no século XVIII, a varíola foi agora largamente erradicada e a vacina contra a varíola já não é administrada na China.