O cancro do pulmão é o tumor maligno mais comum no mundo, com taxas de incidência e mortalidade em primeiro lugar entre os tumores malignos, o que o torna um reconhecido assassino da saúde humana. O prognóstico do cancro do pulmão está intimamente relacionado com a fase clínica. Devido ao aparecimento tardio de sintomas e sinais, 80% dos pacientes têm metástases no momento em que são vistos pela primeira vez, resultando numa taxa de sobrevivência de 5 anos de apenas 16% devido à perda de oportunidades cirúrgicas, enquanto a taxa de sobrevivência de 5 anos para os pacientes da fase I pode atingir 90%. A detecção precoce do cancro do pulmão é susceptível de melhorar o prognóstico dos doentes com cancro do pulmão.
Por conseguinte, o estabelecimento de um programa racional e eficaz de rastreio para proporcionar um rastreio simples e eficaz para grupos de alto risco é uma prioridade clínica. Os principais métodos de rastreio actualmente utilizados são os seguintes.
1. teste de citologia de Sputum
Entre os métodos de rastreio do cancro do pulmão, a citologia da saliva é o método mais tradicional e mais antigo, que tem sido utilizado desde a década de 1930, e tem a vantagem da alta especificidade e tipagem patológica dos tumores. Contudo, o papel da citologia da saliva no rastreio é muito limitado pelo facto de ser influenciada por uma série de factores, é menos sensível, e está associada à localização e ao tipo de patologia.
2. radiografias de raio-X ao tórax
Os ensaios clínicos que utilizam radiografias do tórax para o rastreio do cancro do pulmão têm sido realizados em todo o mundo desde os anos 50. Nos anos 70, o papel da radiografia do tórax no rastreio do cancro do pulmão foi reconhecido como um rastreio do cancro do pulmão em fase relativamente precoce, com um prognóstico relativamente bom em comparação com os controlos. Estes dados clínicos contraditórios levaram à percepção generalizada de que as radiografias de raio-X ao tórax eram ineficazes no rastreio do cancro do pulmão, dadas as deficiências metodológicas mais óbvias dos primeiros ensaios clínicos. A American Cancer Society recomendou o rastreio do cancro do pulmão nos fumadores actuais e antigos em 1970, mas retirou esta recomendação em 1980, e os resultados do ensaio de rastreio da próstata, pulmão, colorectal e tumoral ovariano, que começou em 1990, publicado em 2011, mostraram novamente que o rastreio anual com raios X não era eficaz na redução da mortalidade do cancro do pulmão.
A sensibilidade dos raios X depende do tamanho e da localização da lesão, da qualidade das imagens e da habilidade do médico. Se a lesão pulmonar for pequena ou próxima do mediastino, ou se houver um erro por parte do próprio médico revisor, isto pode levar a uma redução na sensibilidade da detecção da radiografia do tórax. Como resultado, o pessoal clínico está cada vez mais à procura de técnicas de imagem mais recentes e sensíveis que sejam adequadas para o rastreio do cancro do pulmão.
3.Low-dose em espiral de tomografia computorizada
A tomografia computorizada espiral de baixa dose (LDCT) é uma nova técnica para o rastreio do cancro do pulmão desde a radiografia de raio-X ao tórax, e tem sido um ponto quente para a investigação clínica em casa e no estrangeiro nos últimos anos. A vantagem do LDCT sobre as películas de TC simples é que pode detectar nódulos pulmonares de quase 2 mm de diâmetro a apenas 1/6 da dose de radiação, o que é 10 vezes mais sensível do que as películas de raio-X no tórax, e o LDCT pode utilizar tecnologia informática para reconstruir as lesões em três dimensões, o que facilita a análise da natureza das lesões e o seu seguimento. Em geral, o LDCT está a tornar-se o principal pilar do rastreio do cancro do pulmão porque reduz o tempo de exposição e fornece imagens adequadas do tórax.
Desde 1990, têm sido realizados na Europa e nos EUA estudos clínicos sobre o rastreio do cancro do pulmão por TCLD. Os principais estudos até à data incluem o DEPISCAN New Imaging Technique with Molecular Diagnostic Detection and Screening for Early Lung Cancer em França, o Multicentre Lung Detection Trial (MILD) em Itália, o Danish Lung Cancer Screening Trial (DLCST), o Italian CT Lung Cancer Screening Trial (ITALUNG), os Países Baixos Ensaio de despistagem do cancro do pulmão na Bélgica (NELSON) e o National Lung Cancer Institute (NCI) National Lung Cancer Screening Trial (NLST).
O NCI publicou os resultados do NLST aos 6,5 anos de seguimento no New England Journal em Agosto de 2011. Esta meta-análise multicêntrica prospectiva de rastreio do cancro do pulmão incluiu um total de 53.454 sujeitos que foram rastreados regularmente para cancro do pulmão utilizando a TCLD com radiografias de raio-X do tórax entre os fumadores. Os resultados do estudo confirmaram que o rastreio do cancro do pulmão em grupos de alto risco com TLDCT em I vezes por ano durante 3 anos reduziu a taxa de mortalidade em 20%, confirmando assim a importância da TLDCT no rastreio do cancro do pulmão e fornecendo uma base importante para a aplicação clínica.
Com base nos resultados do NLST, a National Comprehensive Cancer Network publicou pela primeira vez, em Outubro de 2011, directrizes para o rastreio do cancro do pulmão, recomendando o rastreio anual da LDCT em pessoas em alto risco de cancro do pulmão. As directrizes actualizadas de 2013 da NCCN recomendam o rastreio da LDCT em pessoas em alto risco de cancro do pulmão com mais de 50 anos de idade, com um historial de tabagismo superior a 30 maços de anos, e que ainda não fumaram ou deixaram de fumar durante menos de 15 anos, com um nível de evidência de Classe I. De acordo com o NLST, estes grupos de alto risco devem ser submetidos a despistagem LDCT em I vezes por ano durante 2 anos consecutivos e depois ser reavaliados com base na sua condição médica.
Para além do NLST, três outros estudos publicaram os seus resultados, e os resultados do DANTE, DLCST e MILD não apoiam uma associação entre o rastreio do cancro do pulmão por LDCT e o benefício de sobrevivência. No entanto, há ainda vários ensaios clínicos europeus em curso, incluindo DLCST, ITALUNG e o maior, o ensaio NELSON, que incluiu 15.822 sujeitos aleatorizados para a ECTL contra a observação geral da diferença no diagnóstico do cancro do pulmão e da sua morbilidade e mortalidade, com resultados finais a serem publicados em 2016, e espera-se que os dados destes ensaios clínicos forneçam uma visão do papel da ECTL em rastreio do cancro do pulmão.
Com base nos dados clínicos actuais, a United States Preventive Services Task Force (USPSTF) 2013 recomendou directrizes para a despistagem do cancro do pulmão, voltando a salientar a necessidade de uma despistagem anual do cancro do pulmão de PTL em grupos de alto risco com idades compreendidas entre os 55 e os 80 anos, com um índice de tabagismo de 30 anos e que estejam actualmente a fumar ou que tenham deixado de fumar há menos de 15 anos. A despistagem pode ser interrompida quando o paciente tiver deixado de fumar durante 15 anos ou tiver outra condição que afecte a esperança de vida ou interfira com a cirurgia do cancro do pulmão.
Quando um nódulo pulmonar é detectado na TCLA, é realizada uma avaliação de risco com base na presença ou ausência de factores de risco associados ao cancro do pulmão, e são seleccionados testes de seguimento dependendo da probabilidade de malignidade do nódulo.
As directrizes recomendadas pela USPSTF 2013 para o rastreio do cancro do pulmão indicam que a idade, a exposição total cumulativa ao tabaco e a duração da cessação do tabagismo são os factores de risco mais importantes para o cancro do pulmão. Outros factores de risco incluem exposição profissional específica, exposição ao rádon, história familiar, e história de fibrose pulmonar ou doença pulmonar obstrutiva crónica.
Os médicos calculam a probabilidade de malignidade de um nódulo com base nestes factores de risco, nas características de imagem do nódulo e em certos modelos para calcular a probabilidade de malignidade. A última edição de 2013 das directrizes do American College of Chest Physicians recomenda a escolha da vigilância de seguimento por TAC, biópsia não cirúrgica (incluindo testes de imagem funcional e biópsia de punção) e diagnóstico cirúrgico com base na probabilidade.
Nos últimos anos, foram realizados ensaios de LDCT para rastreio do cancro do pulmão precoce em países que não os EUA, tais como o Japão. Os resultados apontam para uma elevada taxa de detecção precoce do cancro do pulmão até 80%, dos quais 80% a 90% dos pacientes podem ser removidos por cirurgia minimamente invasiva sem radioterapia e quimioterapia adicionais. A última taxa de sobrevivência de 5 anos para o cancro do pulmão, publicada pela Associação Japonesa do Cancro do Pulmão em 2009, aumentou de 47,8% em 1989 para 62,0% em 1999, em grande parte devido à melhoria das taxas de rastreio e diagnóstico do cancro do pulmão em fase inicial, especialmente aqueles com <50mm de diâmetro.
É importante notar que o LDCT tem alguns inconvenientes como método de imagem, sobretudo o sobrediagnóstico e o tratamento excessivo devido a falsos positivos, e a carga financeira e psicológica resultante. Estudos clínicos actuais indicam que a ECTL tem uma taxa de rastreio nodal de aproximadamente 20%, tendo a ECTL uma probabilidade de rastreio de 3%-30% e os estudos de coorte uma probabilidade de 5%-51%.
A maioria dos estudos encontrou >90% de nódulos como sendo benignos. Por conseguinte, melhorar ainda mais a resolução do LDCT, aumentar a precisão do rastreio e reduzir os problemas associados aos falsos positivos é a direcção futura da tecnologia de rastreio do cancro do pulmão. A tomografia por emissão de positrões (PET), com o seu duplo papel de combinar a imagem e informação metabólica da lesão, é significativamente mais precisa do que a PET/CTL no rastreio e diagnóstico de pequenos nódulos, mas devido ao seu elevado custo, o rastreio de grandes amostras ainda carece de alguma viabilidade, mas para lesões com um diâmetro máximo <25 mm, o valor diagnóstico da PET/CTL é significativamente limitado.
4. marcadores hematológicos oncológicos
Para além das imagens do tórax, os marcadores tumorais são substâncias activas secretadas quando as células se tornam cancerosas e estão presentes nos tecidos cancerosos e nos fluidos corporais hospedeiros, e são importantes para o rastreio e diagnóstico precoce do cancro do pulmão. Desde os primeiros testes citológicos da saliva até aos testes genéticos actuais de amostras de sangue, o pessoal clínico também trabalhou arduamente para encontrar marcadores biológicos adequados em biologia molecular.
O antigénio carcinoembriónico, a enolase específica do neurónio e o fragmento de citoceratina 19 são actualmente comummente utilizados e considerados como os marcadores mais valiosos do cancro do pulmão na prática clínica. Embora os testes individuais destes marcadores possam ter limitações, a combinação destes marcadores tem uma taxa positiva significativamente mais elevada para a detecção do cancro do pulmão e é clinicamente importante para o diagnóstico precoce.
A expressão da telomerase é upregulada em tumores malignos tais como cancro da mama, próstata, pulmão, fígado e pâncreas, e os níveis de actividade da telomerase podem começar a aumentar precocemente no desenvolvimento do teoma em comparação com outros marcadores tumorais, sugerindo assim que a actividade da telomerase pode ser um marcador biológico favorável para o rastreio precoce do tumor.
As células tumorais circulantes (CTC) são células tumorais malignas que se encontram livremente presentes na circulação, descoladas do tumor primário ou do local metastásico e que entram na corrente sanguínea. Nos últimos anos, foram desenvolvidas novas técnicas para identificar, isolar e caracterizar estes CTC do sangue periférico. ao contrário dos métodos invasivos tradicionais como a biopsia, os CTC representam um recurso conveniente que pode ajudar no diagnóstico do tumor e são agora considerados como um marcador metastático para o cancro primário do pulmão. Os ensaios clínicos para confirmar o papel dos CTC no rastreio precoce do cancro do pulmão ainda estão em curso.
Para além dos marcadores acima referidos, o oncogene P53, a proteómica do plasma, o ADN circulante, a proteína SURVIVIN e o gene P16 são actualmente relatados como marcadores para o rastreio do cancro do pulmão. Contudo, vale a pena notar que a sensibilidade dos marcadores tumorais únicos é baixa e a sua utilidade no rastreio de amostras grandes é limitada. A utilização combinada de marcadores tumorais pode aumentar a taxa de rastreio do cancro do pulmão precoce, que também precisa de ser confirmada pelos resultados de outros estudos clínicos.
5. questões e perspectivas
Um bom instrumento de rastreio deve funcionar numa fase precoce da doença, identificando os doentes com doença em risco para uma determinada doença que estão assintomáticos, e aqueles que rastreiam positivos devem então ser avaliados com testes para determinar se realmente têm a doença. Embora controversos, os dados clínicos disponíveis apoiam a importância da TCLD no rastreio precoce do cancro do pulmão, e espera-se que mais dados confirmem o seu papel.
Como mencionado acima, os principais problemas no rastreio do cancro do pulmão são actualmente.
(1) Como identificar grupos de alto risco para o rastreio, por exemplo, como determinar limiares de rastreio para não fumadores e mulheres, e como considerar os efeitos da exposição profissional e da poluição atmosférica;
(2) Como melhorar a eficiência e precisão do rastreio e evitar e reduzir o sobrediagnóstico e os falsos positivos;
(3) Considerações de economia da saúde, tais como a forma como o seguro de saúde irá cobrir o teste.
No futuro, se as técnicas tradicionais de detecção puderem ser eficazmente combinadas com novas tecnologias, a especificidade do rastreio e diagnóstico precoce do cancro do pulmão será certamente melhorada. Por conseguinte, a selecção precisa de grupos de alto risco e o impacto de múltiplos factores de risco (por exemplo, poluição atmosférica) são questões que devem ser abordadas no futuro. Em termos de tecnologia de rastreio, a utilização de doses de radiação mais baixas combinadas com marcadores moleculares de soro sensível tornará o rastreio do cancro do pulmão mais precoce, mais rápido, mais preciso e mais seguro!