A leucemia promilocítica aguda (LPA) é uma doença leucocítica maligna que afecta doentes de todas as idades e é um subtipo específico de LMA, representando aproximadamente 5-15% da LMA. A LPA é aparentemente caracterizada por uma certa anormalidade cromossómica, uma translocação dos cromossomas 15 e 17.
Esta alteração genética resulta na inibição do crescimento normal das células e impede a maturação dos precursores leucócitos na medula óssea, o que eventualmente leva ao cancro.
É raro ver esplenomegalia no momento do diagnóstico inicial de APL, com uma elevada tendência a sangramento e uma elevada incidência de DIC. aproximadamente 10 a 30% dos doentes com ALP morrem devido a sangramento antes ou durante a terapia de indução. os leucócitos elevados predispõem à insuficiência renal e respiratória. A mortalidade precoce é elevada quando a remissão é induzida com fármacos citotóxicos. O ácido retinóico e o ácido arsenioso All-trans têm sido utilizados com sucesso para induzir a remissão em ALP, mas o tempo para a indução da remissão é longo. Nos últimos anos, tratámos 13 casos de APL com uma “pequena tríade” de ácido retinóico, ácido arsenioso e quimioterapia de baixa dose, resultando num tempo mais curto para a indução da remissão, um tempo significativamente mais cedo para completar a remissão, e uma diferenciação celular apoptótica significativamente mais rápida, bem como uma redução na ocorrência de várias comorbidades, tais como DIC.
Dados clínicos.
I. Casos: Todos os 13 casos de APL foram pacientes primários tratados no nosso departamento. Havia 8 casos masculinos e 5 casos femininos. As idades variavam entre 3 e 39 anos, com uma média de 23 anos de idade. Todos os casos preenchiam os critérios de diagnóstico do Simpósio Nacional de Quimioterapia para a Leucemia de 1987.
II. tratamento: ácido retinóico: 50 mg/m2 /d-, três doses orais, final induzido contínuo. Ácido arsenioso: 0,15 mg/kg/d- gotejamento intravenoso durante um total de 15 dias. Quimioterapia HAC triplet: triglicérido elevado: 1 mg/d- gotejamento intravenoso durante 1 a 7 dias. Cytarabine: 150mg/ d- gotejamento intravenoso durante 1-7 dias. Ciclofosfamida: 600mg/ d-, IV gotejamento durante 1, 3 e 5 dias. 15 dias é um curso de tratamento e a terapia intensiva é iniciada após um curso para aqueles com medula óssea completa. O primeiro ano foi tratado a intervalos de um mês, o segundo ano a intervalos de dois meses e o terceiro ano a intervalos de três meses.
Todos os 13 casos de APL foram tratados com ácido arsénico, ácido retinóico e quimioterapia de baixa dose. Foram observados os seguintes resultados.
13 dias: DIC resolvido e todos os indicadores de coagulação estavam normais.
Dia 7: A contagem total de leucócitos começou a diminuir, 20×109/L de dois em dois dias.
Dia 14: Média de glóbulos brancos caiu para 2,5×109/L.
Dia 9: Grânulos asplenófilos grosseiros nos primeiros granulócitos da medula óssea começam a diminuir, e os núcleos são divididos, lacunares, e mononucleares como —- a diferenciação é acelerada.
Dia 13: Imagem de sangue em remissão.
Média de 15 dias de remissão de medula óssea. Remissão antecipada aos 13 dias.
Discussão.
Leucemia promilocítica agudaAPL é uma doença leucocítica maligna que pode afectar doentes de diferentes idades e é um subtipo específico de LMA, representando aproximadamente 5% a 15% da LMA.APL tem aparentemente algum tipo de transformação genética anormal cromossómica – existe uma translocação dos cromossomas 15 e 17, e esta alteração genética resulta na supressão do crescimento normal das células. Esta alteração genética leva à inibição do crescimento normal das células e ao comprometimento da maturação dos precursores leucócitos na medula óssea, o que eventualmente leva ao cancro.
É raro que a APL seja inicialmente diagnosticada com organomegalia, com uma elevada tendência a sangrar e uma elevada incidência de DIC, com aproximadamente 10% – 30% dos doentes com APL a morrer por hemorragia antes ou durante a terapia de indução. os leucócitos elevados predispõem a insuficiência renal e respiratória. A mortalidade precoce é elevada quando a remissão é induzida com fármacos citotóxicos. Desde a utilização bem sucedida do ácido retinóico all-trans e suboxona para a indução da remissão na APL, a indução da remissão levou mais tempo e a terapia tripla para a APL é preferível à indução da diferenciação apenas com ácido retinóico. Os dados sugerem que a remissão inicial de M3 com ATRA pode ser alcançada em 70-90% dos pacientes com uma duração média de 30 dias ou mais, mas 20-30% ainda têm uma recaída, e alguns estudos sugerem que a remissão é difícil de conseguir quando os pacientes regressam à ATRA e à quimioterapia no momento da recaída. Há informações de que a duração da remissão é >30 dias só com ácido arsenioso. Além disso, o ácido arsenioso tem efeitos secundários tais como nefrotoxicidade, hepatotoxicidade, falta de ar, febre e dores musculares. A redução da duração do uso de ácido arsenioso alivia sem dúvida estes efeitos secundários. Pensa-se que o mecanismo é que os três mecanismos diferentes actuam sobre as células doentes, acelerando assim a sua diferenciação e regulação, sem redução dos megacariócitos e recuperação rápida das plaquetas nas estatísticas de observação do tratamento. Nas estatísticas do tratamento, não houve redução dos megacariócitos e plaquetas recuperados rapidamente. A linhagem vermelha proliferou depois e os grânulos asplenófilos grosseiros no citoplasma dos primeiros granulócitos desapareceram completamente em 9 dias. Análise: Os granulócitos lobulados obesas M3 em lise e apoptose têm menos grânulos não específicos no citoplasma, e o seu tropismo, fagocitose, morte e outras funções anti-inflamatórias podem estar incompletos, mas não completamente perdidos, para serem investigados mais a fundo.
Mecanismo de acção da terapia tripla: Existem três vias principais através das quais o ácido retinóico actua.
(i) Indução de diferenciação, que permite às células leucémicas ingénuas diferenciarem-se morfologicamente e parcialmente funcionalmente em relação aos granulócitos maduros, que por sua vez morrem e eventualmente parecem remeter por hematopoiese normal.
(ii) Indução de morte programada: a morte programada, também conhecida como apoptose, é uma forma de morte celular não patológica. Manifesta-se principalmente pela aglutinação da cromatina nuclear, fragmentação nuclear, degeneração vacuolar citoplasmática e o aparecimento de vesículas reguladoras com maior especificidade das endonucleases nucleares.
(iii) Inibição do crescimento de células de leucemia, estudos in vitro mostraram que o ácido retinóico pode inibir o crescimento de células de HC-L60. Nos doentes com APL que conseguiram CR com ácido retinóico, o número de colónias de Cfu-L de medula óssea diminuiu e o número de colónias de Cfu-GM anteriormente inibidas recuperou significativamente.
O principal mecanismo de acção do ácido arsenioso é induzido por um processo conhecido como apoptose, onde a extinção das células tumorais causa danos no ADN e altera a condutividade celular, diminuindo a fusão PML-RARα e levando à diferenciação e apoptose das células leucémicas; os efeitos sobre o microambiente hematopoiético, testes in vitro e em animais mostraram um efeito anti-leucémico não dependente de PML-RARα através da desregulação das moléculas de adesão e do bloqueio selectivo dos vasos sanguíneos que fornecem células tumorais. Os testes in vitro mostraram espécies reactivas de oxigénio, os testes in vitro mostraram danos estéreis lineares e estimularam a apoptose das células endoteliais nos vasos de fornecimento de sangue das células tumorais. A terapia de consolidação pode sugerir uma remissão genética com um mecanismo terapêutico único e sem os efeitos secundários causados pela pós-quimioterapia.
A adição de pequenas doses de quimioterapia resultou numa indução significativamente mais precoce de remissão na APL. A apoptose de diferenciação celular é significativamente acelerada. O tratamento da APL com arsénicos e vincristina tem sido bem sucedido na prática clínica. É também uma nova forma de combinar agentes arsénicos antigos com a medicina moderna no tratamento da leucemia.