O tumor estromal mesenquimatoso gastrointestinal (GIST) é uma doença relativamente rara que deixou de ser um tumor difícil de erradicar com cirurgia e teve um mau prognóstico com radioterapia insensível, para se tornar a referência para a terapia tumoral orientada e atrair a atenção de investigadores oncológicos de todo o mundo devido à clareza dos mecanismos moleculares da patogénese e ao desenvolvimento de novos medicamentos que alcançaram uma eficácia incrível. Uma análise do desenvolvimento do GIST ao longo das décadas revela que os contínuos avanços terapêuticos e a crescente eficácia do GIST seguiram o tremendo progresso feito na genética molecular moderna dos tumores e são representativos dos avanços revolucionários da medicina moderna, sendo a medicina individualizada pioneira. GIST não era a ‘estrela’ da investigação tumoral quando foi descoberto pela primeira vez. Em 1960, Matin et al. relataram pela primeira vez um tumor de células redondas ou poligonais ricas em citoplasma da parede gástrica, denominado tumor do músculo liso epitélioide gástrico. Em 1962, Stout chamou a este tumor mesenquimal do estômago, “tumor de músculo liso quimérico” ou “tumor de células musculares lisas”; em 1969, foi chamado tumor de células musculares lisas epitelioides na classificação de tumores da OMS, uma vez que não havia evidência de músculo liso na microscopia electrónica, pelo que os investigadores oncológicos não pareciam prestar muita atenção ao GIST. Em 1983, Mazur e Clark descobriram que a maioria dos tumores mesenquimais gastrointestinais não apresentavam características de células musculares lisas, levando ao conceito de tumores mesenquimais gastrointestinais, que foram definidos como tumores de células fusiformes do tracto gastrointestinal com comportamento e origem biológica desconhecidos. tumores. Desde então, o conceito de tumor mesenquimatoso gastrointestinal (GIST) tornou-se mais amplamente reconhecido e aceite. Contudo, enquanto a investigação sobre outros tumores de alta incidência estava em pleno andamento, havia ainda muito pouca investigação sobre esta doença, que não era sensível à radioterapia e tinha um mau prognóstico, e o GIST foi mais uma vez esquecido. O tempo chegou em 1998 quando Kindblon et al. mostraram que o GIST era semelhante às células Cajal que rodeavam o plexo interósseo do tracto gastrointestinal, ambas positivas para a expressão do gene c-kit, CD117 e CD34. No mesmo ano, Seiichi Hirota et al. da Faculdade de Medicina da Universidade de Osaka no Japão relataram que o GIST continha uma mutação activada do c-KIT e também descobriram que esta mutação funcionalmente adquirida desempenhou um papel fundamental na patogénese do GIST. Desde então, a investigação de GIST tem estado num caminho rápido, e na última década mais ou menos, as suas realizações ultrapassaram rapidamente as de outros tumores sólidos que levaram décadas de investigação, tornando-o num alvo digno para outras investigações sobre tumores. A compreensão da patogénese por si só não foi suficiente para colocar GIST no centro das atenções, mas o desenvolvimento do medicamento molecularmente orientado Imatinib e o avanço no tratamento de GIST revolucionaram a estratégia de tratamento para GIST. Falando do Imatinib, é importante mencionar outra doença, a leucemia granulocítica crónica, que foi descoberta por cientistas nos anos 80 como sendo em grande parte devida ao sinal descontrolado e persistente da proteína de fusão BCR/ABL que permite que as células proliferem, que é o que causa o tumor. Poderia esta cinase descontrolada ser desligada? Brian Druker, um médico de 29 anos na altura, surgiu com a ideia de matar células tumorais concebendo racionalmente um medicamento para desligar o local activo desta cinase e inibir a expressão da enzima. Em colaboração com cientistas da Novartis, foi rastreado um fármaco – com o nome de código STI571 – que matava eficazmente células cancerosas crónicas de leucemia granulocítica in vitro; as que continham o cromossoma de Filadélfia desapareceram e não tiveram qualquer efeito sobre as células normais, mostrando que o fármaco tinha boas promessas para tratar a leucemia granulocítica crónica. Contudo, a empresa farmacêutica tinha pouco interesse no medicamento porque a incidência de leucemia granulocítica crónica é de cerca de 1 em 100.000, com apenas cerca de 70.000 pacientes em todo o mundo, e o desenvolvimento do medicamento exigiu um enorme investimento que mal podia ser recuperado com tão poucos pacientes. A FDA aprovou-o em 2001 sem um ensaio clínico de Fase III, e o medicamento com o nome de código STI571 é o que ficou conhecido como Gleevec. O primeiro foi Heikki Joensuu, um oncologista médico da Finlândia, que conheceu uma mulher de 50 anos, mais tarde conhecida como Paciente Zero, que tinha uma história de quatro anos de GIST metastásico. A paciente tinha sido submetida a múltiplas cirurgias e quimioterapia sistémica com adriamicina e ciclofosfamida, mas o tumor continuou a crescer e não havia outro tratamento disponível na altura. Entretanto, dois outros cientistas, Jonathan Fletcher e o Dr. George Demetri da Harvard Medical School, tinham descoberto no laboratório que o Gleevec podia inibir não só a proteína de fusão BCR/ABL mas também a expressão da mutação do c-KIT no GIST, mas não havia dados clínicos que provassem que o medicamento era eficaz no GIST. Após consulta completa com o paciente, Joensuu decidiu dar Gleevec, e após o tratamento as imagens mostraram uma contracção tumoral significativa e uma redução significativa da actividade metabólica do FDG?PET. Biópsias antes e depois do tratamento mostraram uma massa largamente liquefeita e necrótica, e um relatório do tratamento deste caso foi publicado na edição de Outubro de 2001 do New England Journal of Medicine. Posteriormente, a eficácia do Glivec em GIST foi confirmada quando os Drs. Demetri e Joensuu iniciaram rapidamente um ensaio clínico de imatinibe em GIST nos EUA e Europa, e a FDA aprovou o Glivec para o tratamento de tumores mesenquimais gastrointestinais em 2002, uma indicação rara na história da FDA para aprovar o uso de um medicamento utilizando dados de ensaios clínicos de Fase II. O sucesso de Gleevec salvou a vida dos pacientes, trouxe grande crédito aos criadores, e foi também lucrativo para a empresa. Subsequentemente, em 2003, o Dr. Fletcher descobriu outra mutação em GIST – a mutação PDGFRA. As mutações do c-KIT juntamente com as mutações PDGFRA podem constituir aproximadamente 86% dos GISTs, e o laboratório Fletcher deu seguimento a uma série de publicações importantes sobre GIST, estabelecendo-se como o laboratório número um a nível mundial para a investigação de GIST. O laboratório Fletcher deu seguimento a uma série de publicações importantes sobre GIST, estabelecendo-se como o laboratório líder mundial para a investigação de GIST. No entanto, os cientistas descobriram que, à semelhança de outros tumores, um grupo de pacientes previamente tratados com Gleevec acabam por desenvolver resistência ao medicamento, ou seja, já não são sensíveis ao Gleevec. As células tumorais estão sempre a trabalhar contra humanos, e quando existe um fármaco que bloqueia o sinal de crescimento celular gerado pela mutação primária, as células tumorais continuam sempre a encontrar formas de escapar, e eventualmente conseguem encontrar uma forma de o fazer – a criação de uma mutação secundária que leva à incapacidade do GIST de imatinibir o tratamento. Felizmente, os humanos também são suficientemente inteligentes na luta contra os tumores, e o Dr. Demetri demonstrou novamente que para os pacientes resistentes ao imatinibe, um segundo medicamento, o sunitinib, poderia ser utilizado com bons resultados. Contudo, para mutações secundárias em certos locais, o tratamento com sunitinibe não é eficaz e a resistência ao tratamento com sunitinibe ainda ocorre. O Dr Demetri liderou outro estudo de equipa para identificar um terceiro medicamento eficaz, o regorafenibe, que prolongou significativamente a sobrevivência em pacientes resistentes ao tratamento com imatinibe e sunitinibe, e a FDA aprovou o regorafenibe como tratamento de terceira linha para o GIST em 2013. O progresso da investigação sobre GIST não poderia ter sido alcançado sem a exploração de cientistas como Seiichi Hirota e Jonathan Fletcher no laboratório, clínicos como Brian Druker, Heikki Joensuu e George Demetri, que superaram muitas dificuldades na realização de ensaios clínicos, e o Paciente Zero Estes pacientes de GIST participaram nestes estudos em benefício de pacientes de GIST subsequentes. Deixaram uma pegada profunda na história da investigação oncológica. A biologia molecular do GIST atingiu agora uma fase mais madura, tendo a informação genética molecular penetrado profundamente em tópicos como etiologia, patogénese, diagnóstico, terapia direccionada, mecanismos de resistência aos medicamentos e prognóstico, resultando numa mudança dramática no tratamento do GIST. O tradutor tem a sorte de ter estado envolvido na investigação de GIST sob a orientação de Fletcher e Demetri, e está interessado na investigação de GIST. Gostaríamos também de convidar os leitores a criticar e corrigir o conteúdo para actualização no próximo ano.