A insuficiência cardíaca crónica (ICC) é uma síndrome clínica complexa, uma fase grave de várias doenças cardíacas, com uma elevada prevalência e uma taxa de sobrevivência a 5 anos semelhante à dos tumores malignos. Apesar da rápida evolução da medicina e dos avanços em várias opções terapêuticas, a incidência da insuficiência cardíaca continuará a aumentar no futuro próximo e está a emergir como a doença cardiovascular mais importante do século XXI. O tratamento da ICC mudou significativamente desde a década de 1990: de medidas hemodinâmicas/farmacológicas de curto prazo para estratégias reparadoras de longo prazo destinadas a alterar as propriedades biológicas do coração em insuficiência. O objetivo do tratamento da insuficiência cardíaca não é apenas melhorar os sintomas e a qualidade de vida, mas, mais importante ainda, é visar os mecanismos de remodelação do miocárdio e prevenir e atrasar a sua progressão, reduzindo assim a mortalidade por insuficiência cardíaca e as taxas de hospitalização. A injeção de cardioplegia é um novo medicamento chinês nacional de classe II, comercializado em 2006, e a investigação básica confirmou que pode promover o fluxo interno de iões de cálcio nos cardiomiócitos e aumentar a contratilidade do miocárdio, bem como dilatar as artérias coronárias, inibir os danos peroxidativos do miocárdio e proteger o endotélio vascular, entre outros aspectos. Neste estudo, observámos a eficácia clínica da injeção cardiovascular em doentes com insuficiência cardíaca crónica e avaliámos a sua segurança através de um estudo multicêntrico, aleatório, em dupla ocultação e controlado por placebo. Dados e métodos 1. Critérios de diagnóstico Os critérios de diagnóstico da insuficiência cardíaca crónica referem-se aos critérios de diagnóstico formulados nas Guidelines for Clinical Research of New Chinese Medicines, nas Diagnostic and Therapeutic Guidelines for Chronic Heart Failure in China e nas Diagnostic and Therapeutic Guidelines for Adults in the United States of America with Chronic Heart Failure (2009 Revised Edition). O estadiamento da função cardíaca refere-se aos critérios estabelecidos nas “Directrizes americanas para o diagnóstico e tratamento da insuficiência cardíaca crónica em adultos (revisão de 2009)”. A classificação da função cardíaca refere-se aos critérios de 1994 da American Heart Association de Nova Iorque. Os critérios de identificação de provas da medicina chinesa foram formulados com base nas Guidelines for Clinical Research of New Chinese Medicines, 2002 Trial Edition. Síndrome de deficiência de Qi e Yang, estase de sangue e obstrução interna Sintomas primários: falta de ar e pieira, inchaço, palpitações. Sintomas secundários: frieza, membros frios, lábios e unhas azuis. Língua escura, musgo branco fino ou petéquias, pulso adstringente ou acenando. Se estiverem presentes pelo menos dois dos sintomas primários e um ou mais dos sintomas secundários, a síndrome pode ser identificada através da combinação da língua e do pulso. Critérios de inclusão e exclusão Critérios de inclusão: preencher os critérios de diagnóstico de insuficiência cardíaca crónica na medicina ocidental; função cardíaca ACC/AHA (American College of Cardiology/American Heart Association) fase C, New York Heart Association (NYHA) grau II-III; preencher os critérios de deficiência de qi e yang na medicina chinesa e estase sanguínea; assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado. Critérios de exclusão: enfarte do miocárdio recente, cirurgia de revascularização do miocárdio aorto-coronária recente ou angioplastia coronária endoluminal incisiva, etc.; doentes com compromisso grave da função hepática (AST/ALT>3 ULN, TBIL>3 ULN), compromisso grave da função renal (Cr>265 μmol/L); estenose aórtica grave, insuficiência valvular grave, cardiomiopatia obstrutiva; alergia conhecida a barata ou alergia a injeção de cardioplegia; teste cutâneo positivo; gravidez, amamentação e planejamento de gravidez; anormalidade mental ou opinião do médico de que não é adequado para participar do estudo clínico. Critérios de exclusão: Para aqueles que foram seleccionados para este estudo e pertencem a uma das seguintes condições, serão tratados como casos excluídos: (1) diagnóstico errado; (2) nome errado; (3) ausência total de medicação; (4) ausência total de registo após a medicação. Critérios de desistência: (1) desistência decidida pelo investigador. A retirada do sujeito do ensaio é definida como a decisão do sujeito inscrito, com base na apreciação do investigador, de retirar o caso do seu ensaio se a condição que torna desaconselhável a continuação do ensaio surgir durante o seu decurso. (1) se o estado se agravar ou deteriorar durante o ensaio, devem ser tomadas medidas de emergência; (2) se, durante o ensaio, o sujeito apresentar determinadas comorbilidades, complicações ou alterações fisiológicas especiais, não é adequado continuar a ser submetido ao ensaio; (3) se o sujeito utilizar medicamentos proibidos especificados no programa. (2) O sujeito desiste do ensaio por sua própria iniciativa. De acordo com as disposições do consentimento informado, o sujeito tem o direito de se retirar do ensaio a meio do mesmo, ou o sujeito não se retira explicitamente do ensaio, mas deixa de aceitar a medicação e os testes e perde a visita. 3. informações gerais Os dados foram recolhidos em oito hospitais, incluindo o Hospital Shuguang da Universidade de Medicina Tradicional Chinesa de Xangai (com o consentimento do comité de ética do hospital), o Hospital Afiliado da Universidade de Medicina Tradicional Chinesa de Chengdu, o Hospital de Medicina Tradicional Chinesa de Xi’an, o Primeiro Hospital Afiliado da Universidade de Medicina Tradicional Chinesa de Heilongjiang, o Segundo Hospital Afiliado da Universidade de Medicina Tradicional Chinesa de Heilongjiang, o Hospital Popular Central da cidade de Siping, o Primeiro Hospital Popular do Município de Chongqing e o Hospital Afiliado da Universidade de Medicina Tradicional Chinesa de Changchun, de fevereiro de 2012 -fevereiro de 2014, todos os doentes eram elegíveis para a fase C da insuficiência cardíaca crónica, classificação II-III da NYHA, identificação pela medicina chinesa da deficiência de qi e yang, estase sanguínea e obstrução interna, que cumpriam os critérios de inclusão e os critérios de exclusão. Foi planeada a inscrição de 240 casos e 235 casos foram efetivamente incluídos nas análises FAS e SS. Método de cálculo do tamanho da amostra: o cálculo do tamanho da amostra do teste de superioridade foi efectuado de acordo com o método estatístico. A taxa efetiva total de melhora graduada da função cardíaca (taxa aparente + taxa efetiva) foi utilizada como índice principal e, após verificação da literatura, a taxa efetiva total do tratamento básico foi de cerca de 65%, e estimou-se que a taxa efetiva total do tratamento básico mais injeção cardiovascular foi de 95%, e o nível de teste α foi definido em 0,025, o grau de certeza 1 – β = 0,8, e o valor limite foi de 15%, então o tamanho mínimo da amostra de cada grupo para atender ao requisito estatístico foi 96 casos, tendo em conta não mais de 20% da taxa de desistência, 116 casos em cada um dos grupos de ensaio e de controlo. Este ensaio destina-se a incluir 240 doentes, 120 casos em cada um dos grupos de ensaio e de controlo. Este número de casos satisfaz os requisitos estatísticos. A comparação dos dados demográficos, tais como a idade, o rácio entre os sexos, a duração da doença, a duração do episódio atual, a pressão arterial sistólica, a pressão arterial diastólica, a frequência cardíaca e a classificação NYHA entre os dois grupos no momento da inscrição não revelou qualquer diferença estatisticamente significativa (P>0,05). 4, Métodos de tratamento O estudo foi aleatório, duplamente cego, controlado por placebo, com uma metodologia de conceção multicêntrica e um ensaio de superioridade. Utilizou-se o método de aleatorização do grupo de blocos para gerar uma disposição aleatória de 240 indivíduos (ou seja, uma tabela de codificação aleatória) dado o número de sementes com a ajuda do software estatístico SAS 9.1.3. A todos os sujeitos que cumpriam os critérios de inclusão foram atribuídos medicamentos e registados pela ordem de visita e pela ordem de numeração dos medicamentos, e cada sujeito só pôde participar num ensaio. Os medicamentos foram atribuídos estritamente de acordo com a ordem de visita e a ordem de numeração dos medicamentos, não podendo ser seleccionados aleatoriamente ou atribuídos ao investigador em secções. Todos os doentes receberam medicamentos padrão para o tratamento da insuficiência cardíaca crónica, tais como diuréticos, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), beta-bloqueadores, vasodilatadores e fármacos cardiotónicos. Os doentes que tratam outras doenças, como a função hepática e renal anormal, a dislipidemia, a diabetes mellitus e outros medicamentos coadministrados, devem ser seleccionados pelo investigador de acordo com as condições específicas dos doentes e a dose utilizada, devendo ser registada a informação detalhada sobre a utilização dos medicamentos. Depois de cumpridas as condições de inscrição, foi administrada a Cardiovascular Long Injection (Yunnan Tengchong Pharmaceutical Factory, números de lote do medicamento: 110937, 120228, 130272). O teste cutâneo foi efectuado antes da administração inicial do medicamento e o medicamento foi administrado depois de o resultado ser negativo. A injeção de cardioplegia (especificação: 2 ml, 100 mg) foi injectada por via intravenosa a 5 mg/kg de peso corporal de cada vez (com injeção de cloreto de sódio a 0,9% ou injeção de dextrose a 5% 200 ml, velocidade de queda de 20-40 gotas/min) e foi administrada duas vezes por dia, com um intervalo superior a 6 horas entre as duas doses. Em alternativa, simulador de injeção de cardioplegia (Fábrica Farmacêutica de Yunnan Tengchong, especificação: 2 mL, 100 mg), 5 mg/kg de peso corporal de cada vez, gota a gota intravenosa (com injeção de cloreto de sódio a 0,9% ou injeção de glucose a 5% 200 mL, velocidade de gota de 20-40 gotas/min), duas vezes por dia, com um intervalo superior a 6 h entre as duas vezes; lote do medicamento n.º: 110938. ciclo de tratamento de 5 dias. Após a ocultação, foi dividido em grupo de controlo (tratamento padrão mais simulador de injeção de cardioplegia) e grupo de tratamento (tratamento padrão mais injeção de cardioplegia). 5. índices de observação e avaliação da eficácia Os seguintes índices de observação foram examinados uma vez antes e uma vez após 5 dias de administração do medicamento. 5.1 Classificação da função cardíaca Os indicadores de eficácia são classificados de acordo com o método de classificação da NYHA para avaliar a eficácia da função cardíaca. Os critérios de avaliação são os seguintes: (1) efeito óbvio: a insuficiência cardíaca está basicamente controlada ou a função cardíaca melhorou mais de 2 graus; (2) eficaz: a função cardíaca melhorou 1 grau, mas não tanto como 2 graus; (3) a função cardíaca melhorou menos de 1 grau; (4) deterioração: a função cardíaca deteriorou-se 1 grau ou mais. Taxa efectiva total = (efeito óbvio + efetivo)/número total de casos×100%. 5.2 Distância de caminhada de 6 minutos Utilizada para avaliar o efeito dos fármacos de teste na tolerância ao exercício em doentes com insuficiência cardíaca crónica. É traçada uma distância em linha reta até 30,5 m (100 pés) numa superfície plana com uma cadeira em cada extremidade como marcador. O doente desloca-se para a frente e para trás ao seu próprio ritmo durante este período, enquanto um examinador próximo toca a cada 2 minutos e regista qualquer desconforto (falta de ar, aperto no peito, dor no peito) que o doente possa sentir. Se o doente não conseguir aguentar, o teste pode ser suspenso ou abortado. 6 minutos após o final da caminhada, a distância percorrida foi calculada e o valor absoluto da alteração foi considerado como um índice de avaliação da eficácia do tratamento. 5.3 Índices de eficácia ecocardiográfica Comparar a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) dos dois grupos antes e depois do tratamento, e avaliar o efeito do fármaco em estudo na função sistólica do ventrículo esquerdo de doentes com insuficiência cardíaca crónica. Foi utilizada a máquina de ecocardiografia cardíaca com Doppler a cores HP5500 da American, e a FEVE foi medida antes e depois do tratamento, respetivamente. 5.4 Avaliação dos pontos de evidência da MTC Com base nas “Guidelines for Clinical Research of New Traditional Chinese Medicines”, versão de ensaio de 2002 [6], foi formulado o seguinte Deficiência de Qi e Yang com obstrução interna da estase sanguínea: sintomas primários: (1) falta de ar e respiração ofegante; (2) inchaço; (3) palpitação; sintomas secundários: (1) medo do frio e membros frios; (2) hematomas nos lábios e unhas; língua e veias: língua escura e pálida, musgo branco fino ou petéquias e veias adstringentes ou estagnadas. Pelo menos dois dos principais sintomas, e um ou mais dos sintomas secundários, combinados com a língua e o pulso, podem ser identificados como esta síndrome. (2) Efeito significativo: zero ou ≥70% de redução no número de pontos após o tratamento; (2) Eficaz: ≥30% de redução no número de pontos após o tratamento; (3) Ineficaz: <30% de redução no número de pontos após o tratamento; (4) Exacerbação: o número de pontos após o tratamento excede o número de pontos antes do tratamento. A fórmula (método da nimodipina) é a seguinte: índice de eficácia = [(pontos pré-tratamento - pontos pós-tratamento) ÷ pontos pré-tratamento] × 100%. 5.5 Índice de segurança Observar os sinais vitais, os acontecimentos adversos (tais como erupção cutânea, comichão, tonturas, dores de cabeça, arrepios, febre, náuseas, vómitos, dor no local da injeção, irritação vascular, palpitações, asma alérgica, dificuldade respiratória, edema da laringe, choque anafilático ou mesmo morte, etc.), efetuar exames de sangue e de urina, funções hepática e renal e eletrocardiograma de 12 derivações de rotina. 5.6 Análise da adesão Comparar se os doentes dos dois grupos utilizaram os medicamentos em estudo a tempo e na quantidade correcta e se não utilizaram os medicamentos e alimentos proibidos no protocolo. A adesão aos fármacos deve ser de 80%~120%, adesão = dosagem efectiva/dose esperada×100%. 6.Métodos estatísticos Os dados foram analisados com o software de análise estatística SAS 9.1.3. O principal conjunto de dados relativos à eficácia foi a população de análise do FAS. A informação sobre as medições foi descrita utilizando ± s. Foi utilizado o teste t emparelhado antes e depois do tratamento, e as alterações antes e depois do tratamento foram comparadas utilizando ANOVA. Os dados de contagem foram descritos utilizando frequências (rácios constitutivos), e as alterações antes e depois do tratamento em cada grupo foram comparadas utilizando o teste χ2 ou testes não paramétricos (método CMH). Os dados sobre eventos adversos e reacções adversas foram analisados usando SS. p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Discussão A insuficiência cardíaca é o resultado de uma lesão inicial do miocárdio por qualquer causa (por exemplo, enfarte do miocárdio, cardiomiopatia, sobrecarga hemodinâmica, inflamação, etc.), que provoca alterações estruturais e funcionais no miocárdio e que, em última análise, leva a uma baixa função de bombeamento e/ou enchimento ventricular. As principais manifestações são a dispneia, a fraqueza e a retenção de líquidos. A insuficiência cardíaca crónica é uma doença progressiva que pode continuar a desenvolver-se por si só após o seu início, mesmo na ausência de novas lesões do miocárdio e numa fase clinicamente estável. A insuficiência cardíaca crónica é uma situação clínica comum e frequente. Na população adulta dos países desenvolvidos, cerca de 1-2% dos doentes têm insuficiência cardíaca, e a prevalência em pessoas com 70 anos ou mais é de 10% ou mais. O mecanismo básico que leva ao desenvolvimento da insuficiência cardíaca é a remodelação do miocárdio. As manifestações clínicas são a ativação neuroendócrina e a diminuição da função cardíaca. Uma vez que os sintomas mais específicos (isto é, telangiectasia e dispneia paroxística nocturna) são menos comuns, o diagnóstico de insuficiência cardíaca precoce pode ser difícil e os testes objectivos são essenciais para o diagnóstico de insuficiência cardíaca. As análises multivariadas demonstraram que uma diminuição da FEVE e um aumento sustentado da concentração plasmática de BNP são úteis para determinar o prognóstico e a sobrevivência na insuficiência cardíaca. A FEVE é importante no diagnóstico e tratamento da insuficiência cardíaca, não só devido à sua importância prognóstica, estando a FEVE mais baixa associada a uma sobrevivência mais fraca, mas também porque uma melhoria da FEVE após o tratamento indica um melhor prognóstico da insuficiência cardíaca. No tratamento interventivo da ICC, o tratamento médico puramente ocidental, ainda não consegue parar completamente a progressão da insuficiência cardíaca, não consegue reduzir eficazmente a morbilidade e a mortalidade dos doentes, na China e nos Estados Unidos da América, o número de doentes com insuficiência cardíaca está a aumentar todos os anos. De acordo com o inquérito, o número de doentes com insuficiência cardíaca nos Estados Unidos está a aumentar a um ritmo de 550 000 novos doentes por ano. Os doentes adultos com insuficiência cardíaca na China também estão a aumentar de ano para ano. Por conseguinte, são necessários mais métodos e ferramentas para intervir na ocorrência e no desenvolvimento da insuficiência cardíaca. A injeção de cardiolona é uma preparação composta de péptidos extraídos da barata, cujos principais componentes são péptidos diuréticos, aminoácidos activos, nucleótidos, inosina, etc. Foi aprovada como novo medicamento chinês nacional de classe II em 2006. Yang Jing et al. demonstraram que a injeção de cardioplegia não só aliviava significativamente os sintomas de insuficiência cardíaca nos idosos, como também reduzia significativamente o nível de BNP. Huang Fang et al. adicionaram a injeção de cardioplegia com base na terapia medicamentosa convencional para a insuficiência cardíaca e os resultados mostraram que a FEVE era significativamente superior à do grupo de controlo e que o nível de NT-proBNP no grupo tratado era significativamente inferior ao do grupo de controlo, sugerindo que é benéfico melhorar o prognóstico da insuficiência cardíaca nos idosos. Este ensaio utilizou um desenho aleatório, em dupla ocultação e controlado por placebo para avaliar a eficácia e a segurança da Injeção Cardiovascular Lung no tratamento da insuficiência cardíaca crónica (deficiência de qi e yang, estase de sangue e síndrome de obstrução interna). Os resultados mostraram que, entre toda a população, a taxa efectiva total da eficácia da função cardíaca, a taxa efectiva total da eficácia dos sintomas da medicina chinesa, o valor de diminuição e a taxa de diminuição da pontuação dos sintomas da medicina chinesa em comparação com o valor pré-tratamento, o aumento da distância do teste de caminhada de 6 minutos em comparação com o valor pré-tratamento e o valor de aumento da FEVE em comparação com o valor pré-tratamento do grupo de tratamento foram todos significativamente melhores do que os do grupo de controlo (P <0,05) < span = "">, o que indicou que a injeção de cardiofibrilhador poderia melhorar a função cardíaca de pacientes com insuficiência cardíaca crónica em comparação com o placebo. Os efeitos secundários são semelhantes aos do placebo, e a aplicação a longo prazo é segura e fiável, o que constitui um suplemento útil para o tratamento de doentes com insuficiência cardíaca crónica.