A biologia do crescimento do tumor: infiltração local e metástases distantes são as características mais importantes dos tumores malignos e são as principais causas de morte por tumores malignos. A história natural de crescimento de um tumor maligno típico pode ser dividida em várias fases: transformação maligna de uma célula → proliferação clonal de células transformadas → infiltração local → metástase distante Neste processo, as características intrínsecas das células malignas transformadas (por exemplo, fracção de crescimento do tumor) e a resposta do hospedeiro às células tumorais e seus produtos (por exemplo, formação de vasos sanguíneos tumorais) influenciam conjuntamente o crescimento e evolução do tumor. o crescimento e a evolução do tumor. (1) A cinética do crescimento do tumor. A taxa de crescimento do tumor está relacionada com três factores: (1) Tempo de ploidia das células tumorais: O ciclo celular da população tumoral é também dividido em fases G0, G1, S, G2 e M. A maioria das células tumorais malignas não têm um tempo de duplicação mais rápido do que as células normais, mas são semelhantes ou mais lentas do que as células normais. 2) Fração de crescimento: A proporção de células na população de células tumorais que se encontram na fase proliferativa (fase S + fase G2). Nas fases iniciais da transformação maligna, a fracção de crescimento é elevada, mas à medida que o tumor continua a crescer, a maioria das células tumorais encontra-se na fase G0 e a fracção de crescimento é de apenas 20% mesmo nos tumores de crescimento rápido. (3) Crescimento e perda de células tumorais: O fornecimento insuficiente de nutrientes, a queda de necrose e a resposta antitumoral do organismo causarão a perda de células tumorais. A produção e perda de células tumorais em conjunto afectam se o tumor pode crescer progressivamente e a sua taxa de crescimento. A taxa de crescimento do tumor é determinada pela relação entre a fracção de crescimento e a produção de células tumorais e a sua perda, e não está relacionada com o tempo de duplicação. Quase todos os agentes quimioterápicos actuais visam as células na fase proliferativa. Os tumores com fracções de crescimento elevadas (por exemplo, linfomas altamente malignos) são, portanto, particularmente sensíveis à quimioterapia. Os tumores sólidos comuns (p. ex. cancro do cólon) têm fracções de baixo crescimento e são, portanto, insensíveis à quimioterapia. (2) Angiogénese tumoral. A capacidade de induzir a angiogénese é um dos pré-requisitos para o crescimento, infiltração e metástase de tumores malignos. As próprias células tumorais e as células inflamatórias (principalmente macrófagos) que se infiltram no tecido tumoral e em seu redor podem produzir uma classe de factores angiogénicos, tais como o factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) e o factor de crescimento básico do fibroblasto (b–FGF). Estes factores angiogénicos promovem a divisão celular endotelial vascular e o crescimento capilar. Os capilares nascentes fornecem tanto nutrição para o crescimento tumoral como condições favoráveis para a metástase tumoral. (3) Evolução tumoral e heterogeneidade. O fenómeno de tumores malignos se tornarem cada vez mais agressivos no processo de crescimento é chamado evolução tumoral, incluindo crescimento acelerado, infiltração dos tecidos circundantes e metástase distante. O aparecimento destes fenómenos biológicos está associado à heterogeneidade do tumor. A heteroplasia tumoral é o processo pelo qual células tumorais de uma origem clonal formam subclones que diferem na sua capacidade invasiva, taxa de crescimento, resposta às hormonas, sensibilidade aos medicamentos anti-cancerígenos, etc. durante o processo de crescimento. Como resultado destas diferenças, os tumores são capazes de reter os subclones que são adaptados para sobreviver, crescer, infiltrar-se e metástase durante o processo de crescimento. 2. modo de crescimento tumoral: Os tumores podem ser crescimento expansivo, crescimento exófito e crescimento infiltrativo. (1) Crescimento do inchaço: Este é o modo de crescimento dos tumores mais benignos. O tumor cresce lentamente, não invade os tecidos circundantes, tem frequentemente forma nodular, tem um envelope completo, é claramente demarcado dos tecidos circundantes, e tem principalmente o efeito de extrusão ou obstrução sobre os órgãos e tecidos circundantes. Normalmente não danifica a estrutura ou função do órgão. Como são claramente demarcados dos tecidos circundantes, são facilmente removidos cirurgicamente e não são susceptíveis de se repetirem após a remoção. (2) Crescimento exófito: Os tumores que ocorrem na superfície do corpo, na superfície da cavidade corporal ou na superfície dos órgãos do canal (tais como o aparelho digestivo e o aparelho geniturinário) crescem frequentemente em direcção à superfície, formando papilas em relevo, pólipos e inchaços do tipo couve-flor. No entanto, os tumores malignos podem crescer exofisicamente enquanto as suas bases também se infiltram. Além disso, devido ao crescimento rápido e ao fornecimento insuficiente de sangue, os tumores malignos crescidos exofisicamente são propensos à necrose e caem para formar úlceras malignas com bases irregulares e bordos elevados. (3) Crescimento infiltrativo: Este é o modo de crescimento da maioria dos tumores malignos. À medida que o tumor cresce rapidamente, invade os tecidos circundantes, vasos linfáticos e vasos sanguíneos, tal como as raízes de uma árvore que cresce no solo, infiltrando-se e destruindo os tecidos circundantes, o tumor frequentemente não tem envelope ou envelope incompleto, e não é claramente demarcado dos tecidos circundantes. Para prevenir a recorrência, o âmbito da ressecção deve ser maior do que o que se vê a olho nu, uma vez que estas áreas podem também ser infiltradas por células tumorais. 3) A propagação do tumor é a principal característica dos tumores malignos. Os tumores malignos com crescimento infiltrativo podem não só crescer e espalhar-se no local primário (propagação directa), como também se podem espalhar para outras partes do corpo através de várias formas (metástase). (1) Espalhamento directo: A infiltração de células tumorais ao longo de espaços tecidulares, vasos linfáticos, vasos sanguíneos ou feixes nervosos, destruindo tecidos e órgãos normais adjacentes e continuando a crescer, é chamada de espalhamento directo. Por exemplo, o cancro avançado do colo do útero pode alastrar ao recto e à bexiga, e o cancro avançado da mama pode passar através do músculo do peito e da cavidade torácica e até atingir os pulmões. (2) Metástase: As células tumorais invadem os vasos linfáticos, vasos sanguíneos e cavidades corporais do local primário e migram para outros locais e continuam a crescer, formando o mesmo tipo de tumor que o tumor primário, um processo conhecido como metástase. Os tumores benignos não se metástase, apenas os tumores malignos se metástase. Existem várias vias metastáticas comuns, como se segue: 1) Metástases linfáticas: tumores malignos do tecido epitelial, na sua maioria metástases através do tracto linfático; 2) Metástases sanguíneas: podem ocorrer todos os tipos de tumores malignos, especialmente no sarcoma, cancro renal, cancro do fígado, cancro da tiróide folicular e chorocarcinoma; 3) Metástases de implantação: comumente encontradas em carcinomas de órgãos abdominais. (4) Mecanismos de infiltração e metástase de tumores malignos l) Infiltração local A emergência de subclones de células tumorais com forte capacidade de infiltração e a formação de vasos sanguíneos dentro do tumor desempenham um papel importante na infiltração local do tumor. As etapas de infiltração local são: 1) redução da adesão entre células tumorais mediada por moléculas de adesão celular; 2) fixação apertada das células tumorais à membrana basal; 3) degradação da matriz extracelular. Após 4 – 8 horas de contacto próximo entre as células cancerosas e a membrana basal, os principais componentes da matriz extracelular, tais como LN, FN, proteoglicanos e fibras de colagénio, podem ser lisados por enzimas proteolíticas secretadas pelas células cancerosas, resultando num defeito localizado na membrana basal. 4) As células cancerígenas passam através da membrana lisada da cave com motilidade amebica. Depois de atravessarem a membrana do porão, as células cancerígenas repetem os passos acima indicados para lisar o tecido conjuntivo mesenquimatoso e se deslocam através do interstício. Ao alcançar a parede do vaso, atravessam então a membrana do porão do vaso da mesma maneira para entrar no vaso. (2) Disseminação hematogénica As células cancerosas individuais que entram na vasculatura são geralmente esmagadoramente destruídas pelas células imunitárias do corpo, mas os aglomerados de células tumorais aglutinadas por plaquetas não são facilmente destruídas e podem atravessar o endotélio e a membrana do porão do vaso sanguíneo pela via acima indicada para formar novas metástases. As metástases não ocorrem de forma aleatória, mas têm uma clara predisposição dos órgãos. A localização e distribuição orgânica das metástases hematogénicas têm uma afinidade particular em certos tumores, por exemplo, o cancro do pulmão tende a metástase para as glândulas supra-renais e cancro do cérebro, tiróide, rim e próstata para o osso, e o cancro da mama frequentemente metástase para o fígado, pulmão e osso. A razão para este fenómeno não é clara. Pode ser que o endotélio dos vasos sanguíneos nestes órgãos tenha ligandos que se ligam especificamente às moléculas de adesão na superfície das células cancerosas que entram na circulação sanguínea, ou porque estes órgãos são capazes de libertar químicos que atraem as células cancerosas.