O tratamento eficaz para tumores gastrointestinais sempre foi a ressecção cirúrgica, sendo todos os tratamentos que não a cirurgia referidos como terapia adjuvante. A terapia neoadjuvante refere-se a medidas de tratamento dadas antes do tratamento cirúrgico, que consistem principalmente em quimioterapia e radioterapia. Embora o nível técnico do tratamento cirúrgico se tenha desenvolvido consideravelmente ao longo do último século, como a dissecção extensa dos gânglios linfáticos e o tratamento radical prolongado com ressecção de múltiplos órgãos, o prognóstico de tumores gastrointestinais progressivos melhorou, mas o resultado destas ressecções radicais é ainda insatisfatório. Por exemplo, na actual ressecção radical do cancro rectal, a técnica de excisão mesorectal total (TME) tem sido amplamente utilizada ou rotineiramente aplicada, e a sua taxa de recorrência local pós-operatória caiu para menos de 10%, mas a taxa de sobrevivência de 5 anos ainda paira à volta de 50% [1-3]. Estes resultados sugerem que o tratamento cirúrgico apenas dos tumores gastrointestinais é pouco provável de alcançar maiores avanços num curto período de tempo e ainda não é capaz de alcançar resultados satisfatórios. O conceito de quimioterapia neoadjuvante foi introduzido pela primeira vez por Frei[4] em 1982, quando também era conhecido como quimioterapia anterior. Desde então, a terapia neoadjuvante tem recebido cada vez mais atenção e tornou-se um dos métodos importantes para melhorar o prognóstico dos pacientes nos últimos anos. A base teórica da terapia neoadjuvante A base teórica da terapia neoadjuvante é: 1. controlar e reduzir os focos primários A radioterapia pré-operatória pode reduzir a carga tumoral a vários graus, resultando na diminuição do tumor e facilitando a ressecção cirúrgica radical. 2. reduzir a recorrência local e a metástase distante As lesões residuais pós-operatórias podem acelerar a proliferação devido ao estímulo cirúrgico, e a terapia neoadjuvante pode inibir essa proliferação estimulada. A terapia neoadjuvante pode inibir a proliferação de células tumorais, suprimindo assim o valor acrescentado do tumor e reduzindo a taxa de recorrência local; a terapia neoadjuvante pode reduzir a vitalidade das células tumorais, tornando-as menos susceptíveis de se espalharem intra-operatoriamente e reduzindo as hipóteses de tumor residual no corpo ser propenso à metástase após a cirurgia devido ao reforço do mecanismo de coagulação do sangue e imunossupressão. 3. A sensibilidade da radioterapia pós-operatória pode não atingir a sensibilidade efectiva e a concentração sanguínea efectiva nas lesões residuais. Portanto, a terapia neoadjuvante, como primeiro golpe nas células tumorais, pode ter um efeito multiplicador no tratamento abrangente do tumor. 4. A radioterapia pré-operatória engrossa a fibrose da fáscia pré-acral, reduz os riscos cirúrgicos intra-operatórios tais como hemorragia da veia pré-acral, e aumenta a taxa de ressecção cirúrgica e a radicalidade. 5. Como o intestino delgado cai na pélvis após a cirurgia, a radioterapia pré-operatória pode reduzir a lesão radioactiva do intestino delgado, reduzir a enterite radioactiva, e reduzir as complicações pós-operatórias tais como a estenose anastomótica. 6. 6. através das alterações no estadiamento do tumor antes e depois da cirurgia e das alterações patológicas nas amostras ressecadas do tumor, a sensibilidade do tumor à quimioterapia e à radioterapia pode ser compreendida, o que é conducente à selecção do plano de tratamento adequado e à avaliação do prognóstico após a cirurgia. No passado, devido aos efeitos secundários óbvios ou mesmo fortes dos medicamentos de quimioterapia, tanto médicos como pacientes não eram amplamente utilizados na quimioterapia pré-operatória devido ao medo de efeitos secundários. Em 1989, Wikle et al. relataram pela primeira vez que o regime EAP (etoposide, adriamycin e cisplatina) foi administrado a 34 casos de cancro gástrico progressivo que não podiam ser ressecados cirurgicamente por dissecação. Destes, 33 casos foram ressecados com sucesso com cirurgia R0 e R1, o que levou a um novo amanhecer de ressecção em fase descendente de tumores não previsíveis. Desde então, a terapia neoadjuvante tem recebido mais atenção e é cada vez mais utilizada na prática clínica, com alguns a obterem resultados significativos. Em princípio, a quimioterapia neoadjuvante para tumores gastrointestinais baseia-se em regimes multi-fármacos, e os regimes monofármacos já não são utilizados. Os fármacos utilizados são principalmente 5-fluorouracil (5-FU), que é degradado ao FdUMP depois de entrar no corpo e depois combinado com TS (timidina nucleósido sintetase) com a participação de ácido fólico reduzido para formar um complexo ternário estável, prevenindo assim a síntese de ADN e levando à morte celular. Estudos experimentais tanto in vitro como in vivo demonstraram que o efeito mortal do 5-FU sobre as células tumorais é significativamente aumentado pela administração de ácido folínico de cálcio (leucovorina, LV) suplementar. A quimioterapia adjuvante para o cancro colorrectal fez muitos novos avanços nos últimos anos e foi seguida apenas pelo 5-FU, 5-FU/Lev (levamisole), 5-FU/LV e 5-FU/LV + OXA (oxaliplatina) i.e. FOLFOX. Estudos demonstraram que o regime 5-FU/LV é superior ao regime 5-FU/Lev. Os resultados de um recente ensaio MOSAIC multicêntrico de grande amostra mostraram que o regime FOLFOX era superior ao regime 5-FU/LV. Oxaliplatina e Kepitol (CPT-11, irinotecan) são frequentemente combinados com 5-FU em quimioterapia neoadjuvante para o tratamento de metástases hepáticas de cancro colorrectal. Pozzo et al[8] trataram 40 pacientes com metástases hepáticas inoperáveis de cancro colorrectal com quimioterapia de Kepitol + 5-FU/LV (regime FOFIRI) durante 12 semanas (6 ciclos) e 13 pacientes foram convertidos em quimioterapia resecável e Bismuth et al[9] trataram 330 pacientes com metástases hepáticas não previsíveis de cancro colorrectal com OXA + 5-Fu/LV (regime FOLFOX). 53 pacientes foram convertidos em resecáveis com taxas de sobrevivência de 54% e 40% aos 3 e 5 anos de pós-operatório, embora 64% dos pacientes tenham tido recidiva de tumores. A quimioterapia neoadjuvante é maioritariamente referida ao mesmo regime que a quimioterapia adjuvante ou combinada com a radioterapia por cima. O regime neoadjuvante para o cancro colorrectal é relativamente unificado, e a aplicação da terapia neoadjuvante tem alcançado resultados mais satisfatórios em termos de desqualificação tumoral, aumentando a taxa de preservação anal, reduzindo a recorrência local e aumentando a taxa de ressecção das metástases hepáticas. O regime 5-FU/LV ainda pode ser utilizado como droga de primeira linha, mas vários dados confirmaram a superioridade do regime FOLFOX. O regime FOLFOX4 é actualmente utilizado como primeira linha e o regime FOFIRI como segunda linha, ou o regime FOLFOX4 é utilizado como segunda linha quando o regime FOFIRI é utilizado como primeira linha. A maioria do tratamento neoadjuvante para doentes com cancro rectal é realizado com o regime acima referido mais a radioterapia. Osti et al. trataram 140 doentes com cancro rectal de fase T2 e T3 com o regime Mayo Clinic de 5-FU (0,35/m2)/LV (10mg/ m2) nos dias 1-5, juntamente com a radioterapia de 1,8Gy 5 dias por semana para um total de 45Gy em 25 sessões, todas elas ressecadas cirurgicamente após um intervalo de 4-6 semanas Em 34 casos, as amostras pós-operatórias foram negativas e sem tumores, 45 casos em fase T1, 31 casos em fase T2 e 32 casos em fase T3; a taxa de sobrevivência de 5 anos foi de 71,3%, dos quais a taxa de sobrevivência sem recidivas foi de 79,4%. A combinação de 5-FU mais um ou dois de adriamicina (ADM), mitomicina (MMC), nitrosoureas ou agentes à base de platina é maioritariamente defendida para o tratamento do cancro gástrico. ) mais quimioterapia 5-FU, 68,2% dos pacientes foram submetidos a gastrectomia total com dissecção de gânglios linfáticos expandidos e sobreviveram em média 14 meses após a cirurgia, em comparação com 4-6 meses no grupo de controlo sem quimioterapia neoadjuvante. Um estudo britânico mostrou que mais de 500 pacientes com cancro gástrico tratados com quimioterapia pré-operatória com ECF (epirubicina, 5-FU e cisplatina) resultaram na diminuição do tumor e na melhoria da ressecção cirúrgica e das taxas de sobrevivência sem tumores, mas a sobrevivência global não foi alterada. Em contraste, Hartgrink et al. aplicaram FAMTX (5-FU, doxorubicina e metotrexato) à quimioterapia pré-operatória em 29 dos 59 pacientes com cancro gástrico e o tempo médio de sobrevivência foi de 18 meses a 83 meses de pós-operatório, em comparação com 30 meses no grupo apenas cirúrgico (p=0,17), o que não mostrou a superioridade da quimioterapia pré-operatória com o regime FAMTX. A superioridade da quimioterapia pré-operatória com o regime FAMTX não foi demonstrada. Até à data, a utilização da quimioterapia neoadjuvante para o cancro gástrico não é tão generalizada como no cancro colorrectal, e ainda não existe um protocolo padrão de tratamento neoadjuvante, e o protocolo ideal precisa de ser mais explorado em muitos aspectos. 3. ciclo de dose da quimioterapia neoadjuvante Não há ciclo fixo de dose para o tratamento neoadjuvante. Geralmente, a radioterapia isolada ou radioterapia mais quimioterapia é administrada 5 vezes por semana a 1,8~2,0 Gy cada vez, demorando 4~5 semanas a atingir um total de 40~45 Gy, seguido de um intervalo de 4~6 semanas antes da cirurgia. Contudo, não existe um ciclo fixo de quimioterapia pré-operatória apenas. Muitas vezes, médicos e pacientes receiam que apenas um ciclo de quimioterapia seja administrado devido a efeitos secundários como o aumento da mielossupressão se a quimioterapia for administrada durante demasiado tempo, ou que retarde a cirurgia. Alguns pacientes também prolongam a duração da quimioterapia pré-operatória porque não querem ser operados devido aos melhores resultados da quimioterapia neoadjuvante. Um estudo recente mostrou que após 2 ciclos de quimioterapia neoadjuvante eficaz, a necrose histológica do tumor mudou significativamente, enquanto que após mais de 3 ciclos, o tumor encolheu de forma insignificante, e após mais de 4 ciclos, o tumor tendeu a aumentar de tamanho. Quando o regime 5-FU/LV foi aceite como o regime padrão de quimioterapia para o cancro colorrectal, foi seguido principalmente pelo impulso intravenoso, que foi originalmente adoptado pela Clínica Mayo. No entanto, verificou-se mais tarde que a semi-vida plasmática de 5-FU era de apenas 8-14 minutos e a concentração sangüínea efectiva foi mantida por um período de tempo mais curto quando foi administrado o empurrão intravenoso, assim a utilização de infusão intravenosa contínua melhorou o efeito antimetabólico do 5-FU na fase S e reduziu os efeitos secundários. LV100-200mg/m2 por via intravenosa durante 2 horas e 5-FU40-0600mg/m2 por via intravenosa durante 22 horas, aplicados de 14 em 14 dias durante 2 dias; o grupo de injecção intravenosa (FUFOL) LV100200mg/m2, e 5-FU400mg/m2 por via intravenosa durante 15 minutos, aplicados de 28 em 28 dias durante 5 dias. Os resultados mostraram que durante o período de tratamento de 24 a 36 semanas, a quantidade total de medicamentos administrados no grupo LV5FU2 foi superior à do grupo FUFOL, mas as reacções tóxicas de grau III-IV foram inferiores às do grupo FUFOL, 10% e 26% respectivamente, o que constituiu uma diferença significativa. 2. quimioterapia arterial regional A quimioterapia arterial transregional pode aumentar a concentração de sangue nos órgãos-alvo, reduzir os efeitos tóxicos sistémicos e melhorar a tolerância do paciente, aumentando assim a taxa de ressecção das metástases hepáticas e a taxa de radicalização e preservação do ânus do cancro rectal baixo. Os principais métodos são a intervenção trans-femoral com quimioterapia com gotejamento da artéria hepática (HAI) para metástases hepáticas de cancro colorrectal e a intervenção trans-superior da artéria rectal para o cancro rectal. Recentemente, De Jong et al. resumiram o tratamento das metástases hepáticas do cancro colorrectal com Kepto via HAI e compararam-no com a aplicação intravenosa, infelizmente, não foi encontrada nenhuma aplicação prática. 3. desenvolvimento de medicamentos fluorouracil orais Desde a aplicação do 5-FU, as pessoas têm procurado uma variedade que possa ser tomada oralmente, a fim de alcançar os requisitos ideais, tais como uma administração oral conveniente, boa adesão do paciente, alta eficácia, nenhuma destruição por sucos digestivos e efeitos secundários tóxicos leves. No passado, houve vários medicamentos, tais como 5-FU, fluoxetina (FT-207), ufluazida (UFT) e fluorouracil (FUDR), mas todos eles foram insatisfatórios. A capecitabina é um medicamento precursor de 5-FU que é convertido em 5-FU pela acção da TP (timidina fosforilase) após administração oral. A TP está presente em altas concentrações em células tumorais e níveis muito baixos em células normais, pelo que tem um efeito direccionado, alta actividade anti-tumoral e baixos efeitos secundários. A radioterapia pode também aumentar a actividade da TP, aumentando assim o efeito terapêutico da capecitabina. Kim et al. utilizaram capecitabina + radioterapia combinada LV pré-operatória em 45 pacientes com T3/T4Nx. 63% deles foram submetidos a cirurgia radical e 37 foram submetidos a cirurgia radical. Após quimioterapia neoadjuvante com capecitabina em 30 pacientes com cancro rectal de baixo grau nas fases T3 e T4, Yu Baoming et al. obtiveram melhores resultados de redução de fase, resultando na ressecção cirúrgica radical em todos os 30 casos. A fase TNM patológica pós-operatória mostrou que 8 casos estavam na fase T0 (sem tumor), 5 casos na fase T2N0, 9 casos na fase T3N0, e 8 casos na fase T2~3N1, entre os quais 26,67% dos casos tinham o desaparecimento completo do tumor. 5. problemas e perspectivas A quimioterapia neoadjuvante para tumores gastrointestinais não tem sido amplamente utilizada na prática clínica. Actualmente, é principalmente aplicada a pacientes cujos tumores são difíceis de remover cirurgicamente ou têm metástases distantes, ou para reduzir o tamanho do tumor para facilitar a preservação do ânus. A quimioterapia neoadjuvante para tumores gastrointestinais é eficaz e pode melhorar a taxa de ressecção de metástases hepáticas de tumores gastrointestinais, e aumentar a taxa de sucesso da ressecção radical e da preservação anal para cancro rectal em fase baixa T3 e T4. No entanto, a própria terapia neoadjuvante tem muitos problemas que precisam de ser resolvidos, incluindo: 1. Em alguns casos, a doença progride após a aplicação da quimioterapia neoadjuvante, atrasando o tratamento cirúrgico; 2. Os resultados do tratamento eficaz na redução do tumor podem tornar difícil determinar a extensão da ressecção intra-operatória, e os pacientes podem recusar a cirurgia ou continuar a radioterapia devido aos bons resultados; 3. A falta de estadiamento rigoroso do tumor no pré-tratamento e de critérios de ressecção cirúrgica e dissecção de gânglios linfáticos; o espessamento dos tecidos peri-tumorais e a infiltração de células inflamatórias devido à radioterapia tornam difícil determinar com precisão o estadiamento do tumor na imagiologia pré-operatória. Em conclusão, o tratamento neoadjuvante de tumores do tracto gastrointestinal alcançou resultados clínicos encorajadores, mas ainda há alguns problemas que precisam de ser investigados em profundidade, especialmente estudos prospectivos aleatórios de grandes amostras de casos de cancro gástrico.