O pré-requisito para o desenvolvimento da acne é a hiperqueratose dos ductos sebáceos dos folículos capilares. As alterações na composição sebácea, a acção dos andrógenos locais, e a secreção de factores inflamatórios devido à acne de Propionibacterium têm todas um papel na promoção da hiperqueratose. É apresentada uma análise dos progressos da investigação nesta área.
A acne é a alteração patológica mais básica da acne. A manifestação inicial da formação da acne é a hiperqueratose dos ductos sebáceos foliculares. Que factores contribuem para a hiperqueratose dos ductos sebáceos foliculares? O mecanismo detalhado não é claro, mas vários factores estão envolvidos.
I. Formação da hiperqueratose dos ductos sebáceos foliculares
A hiperqueratose dos ductos sebáceos foliculares é causada pela hiperproliferação das células formadoras de queratina ductal e redução do desprendimento das células queratinizadas endoteliais. A hiperproliferação das células ductais tem sido apoiada experimentalmente por estudos imunohistoquímicos utilizando Ki67, um anticorpo marcador da proliferação celular, que revelou uma coloração significativamente mais forte das células epiteliais basais dos folículos capilares na acne do que nos folículos capilares não invadidos pela acne. A queratina 16 é um marcador de diferenciação anormal e sobreproliferação de células formadoras de queratina, e a expressão de queratina 16 por células formadoras de queratina nos ductos sebáceos dos folículos pilosos indica hiperqueratinização do epitélio e proliferação celular anormal [1]. As células queratinizadas formadoras de queratina nos folículos da acne tornam-se densas com o aumento da adesão intercelular e não se destacam facilmente. A hiperproliferação das células formadoras de queratina do cateter e a diminuição da descamação do endotélio levam à formação de queratinócitos e à obstrução do canal folicular, induzindo assim a formação de acne.
Em segundo lugar, alterações nos componentes da junção celular conduzem a perturbações da descamação
Estudos microscópicos electrónicos revelaram um grande aumento dos microfilamentos de tensão e grãos de ponte nas células epiteliais do epitélio folicular da acne. Contudo, não foi observada qualquer diferença na composição antigénica dos grânulos em ponte ao comparar entre folículos capilares acne-invadidos e não-invadidos. Os grânulos em ponte são ligações intercelulares e os pericíticos intracelulares podem estar envolvidos na descamação, pelo que o aumento dos grânulos em ponte intercelular aumenta as ligações intercelulares e a diminuição dos pericíticos intracelulares leva a uma descamação deficiente [2]. A presença de uma glicoproteína na matriz celular chamada proteína cito-adhesiva, que pode interagir com as células para alterar a adesão, migração e proliferação celular, demonstrou aumentar a expressão do adesivo nos ductos sebáceos dos folículos sebáceos, o que também pode afectar a adesão celular [3].
Num modelo de orelhas de coelho, a aplicação tópica de ácido oleico pode levar à formação de acne, e as observações histológicas mostraram que o epitélio dos ductos foliculares apareceu multicamadas e fortemente queratinizado após o tratamento com ácido oleico, o número e tamanho dos grânulos de queratina hialina aumentou, e as células queratinizadas foram firmemente unidas por grãos de ponte. Assim, as principais alterações ultra-estruturais na formação da acne são o aumento dos grãos de ponte intercelular e a diminuição das vesículas intracelulares de Odland, ambas contribuindo para a desordem da descamação.
Terceiro, alterações na composição lipídica e hiperqueratose dos ductos sebáceos foliculares
As lesões acneicas contêm um grande número de Propionibacterium acnes, que podem gerar enzimas que quebram o sebo, levando assim a alterações na composição sebácea. Por exemplo, os triglicéridos podem ser decompostos para produzir glicerol e ácidos gordos livres, que são a principal fonte de ácidos gordos livres no sebo, mas estudos recentes mostraram que as próprias células glandulares sebáceas podem produzir pequenas quantidades de ácidos gordos livres. Em doentes com acne, a produção de ácidos gordos livres é aumentada nas lesões. Kligman descobriu pela primeira vez que os ácidos gordos livres podem causar o aumento da queratinização dos ductos foliculares, e em modelos animais, os ácidos gordos livres exógenos podem induzir a produção de acne. O esqualeno e o peróxido de esqualeno no componente sebáceo são produzidos pelo metabolismo do sebo pelo Propionibacterium acnes. O esqualeno tem um suave efeito pró-comedogénico, mas o peróxido de esqualeno tem um forte efeito pró-comedogénico, e o principal mecanismo de acção do esqualeno e do peróxido de esqualeno é a indução da hiperqueratose do epitélio dos canais sebáceos foliculares [5].
Em doentes com acne com níveis de ácido linoleico na pele inferiores ao normal, pode estar associado à hiperqueratose das condutas [6]. O ácido linoleico é um ácido gordo polinsaturado, e a sua falta em alimentos pode causar dermatoses escamosas. A aplicação tópica de ácido linoleico pode dissolver a acne e encolhê-la.
O papel dos andrógenos na hiperqueratose dos canais sebáceos do folículo piloso
Os andrógenos aumentam principalmente a actividade das glândulas sebáceas na patogénese da acne, mas alguns estudos demonstraram que os andrógenos desempenham um papel importante no controlo da hiperqueratose dos ductos sebáceos foliculares, As células formadoras de queratina no funículo têm uma capacidade mais forte de metabolizar os andrógenos, que podem estar relacionados com a hiperqueratose do funículo [7]. Num modelo de orelha de coelho, a injecção local exógena de andrógenos induziu a hiperqueratose dos ductos foliculares capilares.
V. Papel dos microrganismos e factores inflamatórios na promoção da queratinização dos ductos foliculares das glândulas sebáceas
Na unidade de glândula sebácea folicular, especialmente com base na formação de microcomedema, o sebo pode proporcionar um bom meio de cultura e condições anaeróbias para o Propionibacterium acnes, que pode proliferar e causar doenças. O papel principal do P. acnes na patogénese da acne é a indução da resposta imunitária do organismo e o desenvolvimento de inflamação local, mas também está envolvido na hiperqueratose do epitélio do ducto folicular [8]. O principal componente do sebo recentemente gerado é triglicérido com uma certa quantidade de lípidos de cera, squalene e uma pequena quantidade de colesterol e lípidos de colesterol, no entanto, após a secreção para os ductos, a sua composição é alterada devido à secreção de lipase por bactérias, que aumenta os ácidos gordos livres, 95% dos quais são gerados pela acção da lipase produzida pela Propionibacterium acnes, juntamente com o squalene e o peróxido de squalene. A queratinização dos ductos foliculares é indirectamente promovida pelos microrganismos anormais que provocam os lípidos.
VI. Ácido retinóico e queratinização folicular
A vitamina A e a sua forma activa retinóides são essenciais para manter a diferenciação das células epidérmicas. Os retinóides afectam a proliferação e diferenciação celular, regulam as respostas imunitárias, regulam a síntese de ADN e assim a expressão de proteínas, inibem a produção de sebo e têm efeitos anti-inflamatórios. O mecanismo de acção dos retinóides depende do tecido sobre o qual actua. Nas células epidérmicas formadoras de queratina, o núcleo tem receptores para os retinóides, que pertencem à família de receptores de esteróides. O retinol é convertido em ácido retinóico, ou seja, ácido retinóico, que se liga ao CRABP no citoplasma e entra no núcleo através do transporte do ácido retinóico pelo CRABP, onde se liga aos receptores de ácido retinóico (RARS) para formar um complexo. Não se sabe se o receptor do ácido cis-retinóico é o mesmo que o receptor do ácido retinóico. No núcleo, o complexo de ácido retinóico actua como um factor de transcrição que regula a expressão dos genes e, portanto, a actividade da epiderme [15]. A carência de ácido retinóico natural pode causar diferenciação anormal das células glandulares sebáceas e hiperqueratose dos canais foliculares capilares.CRABP pode controlar a concentração de ácido retinóico em células formadoras de queratina epidérmica, regulando assim indirectamente a expressão dos genes.
Em células humanas cultivadas formadoras de queratina, o ácido retinóico induziu alterações ultra-estruturais e inibiu a proliferação celular. Em estudos com modelos animais, verificou-se que o ácido retinóico reduzia a queratinização dos ductos foliculares e tinha um efeito solubilizante na acne. Tem o mesmo efeito em unidades de glândulas sebáceas foliculares humanas cultivadas [16]. Clinicamente, verificou-se que o ácido retinóico é eficaz para a acne, quer tópica quer oralmente. Isto sugere que anomalias no ácido retinóico podem afectar a queratinização dos ductos foliculares.
VII. Controlo genético da hiperqueratose dos ductos foliculares
Uma vez que a taxa de produção de sebo está relacionada com a queratinização folicular, os factores genéticos controlam a queratinização folicular através do controlo da produção de sebo. Pode ocorrer uma mutação na extremidade frontal do cromossoma murino X, expressa como um fragmento quebrado, e esta mutação está associada à mortalidade pré-natal nos homens. Este fragmento correspondente também foi encontrado em humanos. A análise histológica da pele retirada do dorso de ratos heterozigotos com esta mutação 5 dias após a mutação mostrou que a mutação no gene resultou em hiperqueratose do epitélio e dos folículos pilosos, juntamente com infiltração subcutânea de células inflamatórias [17].
A vitamina A, o ácido retinóico endógeno e os seus metabolitos podem afectar a morfologia das glândulas sebáceas e a queratinização dos ductos sebáceos do folículo piloso, e o citocromo P450IAI (CYPIAI) é a mais activa das três mutações recíprocas, e o CYPIAI pode ter múltiplas isoenzimas expressas por diferentes genes com eficácia muito variável. Um estudo dos polimorfismos nos genes do CYPIAI em doentes com acne revelou que o alelo do tipo M1 é altamente expresso em doentes com acne. O tipo M1 regula alterações no local regulador da enzima, devido às quais o ácido retinóico natural é rapidamente metabolizado em complexos inactivos, resultando numa redução significativa da actividade biológica do ácido retinóico natural. O resultado da deficiência de ácido retinóico natural activo causa uma diferenciação anormal das células glandulares sebáceas e uma hiperqueratose dos canais foliculares capilares [18]. Assim, factores genéticos controlam o metabolismo do ácido retinóico e assim regulam a queratinização dos ductos foliculares sebáceos.
Conclusão
A hiperqueratose dos ductos sebáceos foliculares é o resultado de uma combinação de factores, quase todos envolvidos no desenvolvimento da acne, e a queratinização dos ductos é a base para o desenvolvimento da acne sobre a qual ocorrem outras lesões. Contudo, existem ainda muitas questões por responder sobre a hiperqueratose dos ductos sebáceos foliculares, tais como, por que razão a hiperqueratose dos ductos sebáceos foliculares só ocorre após a puberdade? Qual é exactamente o mecanismo de acção dos andrógenos na hiperqueratose dos ductos sebáceos foliculares? Quais são as características da distribuição de todas as citocinas na hiperqueratose dos ductos sebáceos foliculares e qual é o mecanismo de acção entre eles? A solução para estas questões ajudará a elucidar a patogénese da acne e a encontrar tratamentos mais eficazes para a acne.