Wang Huijuan Ma Zhiyong, Departamento de Medicina Respiratória, Hospital do Cancro da Universidade de Zhengzhou
O cancro do pulmão é actualmente a doença com a maior taxa de morbilidade e mortalidade do mundo. O cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) representa cerca de 85% de todos os cancros do pulmão, e quase metade dos doentes são diagnosticados em fases avançadas (fase IIIB/IV) no momento da apresentação. Estes pacientes têm um tempo médio de sobrevivência de apenas 4-5 meses e uma taxa de sobrevivência de 1 ano de apenas 20%, se apenas receberem os melhores cuidados de apoio. A quimioterapia citotóxica continua a ser o padrão de cuidados para pacientes com NSCLC avançado, e tem havido resultados de estudos clínicos em massa que confirmam a eficácia de agentes duplos contendo platina. medida que o tratamento clínico avança, o tipo histológico de tumor e a detecção de alvos moleculares, incluindo EGFR e EML4-ALK, estão também a ganhar importância como factores importantes antes de se escolher uma opção de tratamento clínico. Em resumo, o tratamento do NSCLC avançado sofreu uma série de alterações importantes que resultaram em mais opções para o tratamento do NSCLC avançado e tempos de sobrevivência mais longos para os pacientes. Estas mudanças conduziram a um caminho individualizado para o tratamento do NSCLC avançado. Zhiyong Ma, Departamento de Medicina Interna, Hospital Henan do Cancro
O estabelecimento do estatuto da quimioterapia no NSCLC avançado
O benefício de sobrevivência da quimioterapia para pacientes com NSCLC avançado foi demonstrado pela primeira vez numa meta-análise publicada no BMJ em 1995, que incluiu 1.190 pacientes de 11 estudos clínicos. Nesta análise, apenas os pacientes tratados com regimes de quimioterapia à base de cisplatina foram considerados como tendo um benefício de sobrevivência em comparação com os melhores cuidados de suporte (HR=0,73, p<0,001), enquanto que nenhum benefício de sobrevivência foi observado em pacientes tratados com outros regimes, tais como agentes vincristinos ou alquilantes. Os pacientes tratados com quimioterapia contendo platina tiveram um aumento de 10% na sobrevivência de 1 ano e um aumento de 1,7 meses na mediana de sobrevivência (sobrevivência global, OS) em comparação com os melhores cuidados de apoio. Embora apenas 1,7 meses, este é um grande avanço na história da quimioterapia para o cancro do pulmão avançado e dá aos investigadores a esperança de que o NSCLC avançado possa beneficiar da sobrevivência prolongada com a quimioterapia. O significado clínico deste estudo ultrapassou de longe os seus resultados e desde então abriu o caminho para a quimioterapia no cancro do pulmão avançado.
Em 2008, dados actualizados desta análise reafirmaram o benefício de sobrevivência da quimioterapia para pacientes com NSCLC avançado, e mais estudos e pacientes foram incluídos nesta análise (2714 pacientes em 16 estudos). Nesta análise actualizada, foi também demonstrado que o benefício de sobrevivência induzido pela quimioterapia era independente do sexo, idade, tipo histológico, fase e estado de pontuação PS do paciente, o que significa que todos os subgrupos de pacientes com NSCLC avançado beneficiaram da quimioterapia, com apenas o benefício de sobrevivência absoluto de 1 ano induzido pela quimioterapia significativamente correlacionado com o estado de pontuação PS do paciente. Contudo, não ficou claro nesta análise se havia uma diferença na sobrevivência entre pacientes que recebiam diferentes regimes de quimioterapia, quimioterapia combinada ou quimioterapia de agente único. Estudos clínicos subsequentes da fase III demonstraram que as quimioterapias de terceira geração combinadas com quimioterapias de primeira linha à base de platina aumentaram significativamente a responsabilidade objectiva (ORR) e a sobrevivência global prolongada em pacientes com quimioterapia NSCLC avançada em comparação com quimioterapia de agente único ou quimioterapia de segunda geração à base de platina, com quimioterapias de terceira geração combinadas com regimes à base de platina, substituindo gradualmente os regimes quimioterápicos anteriores à base de alquiladores por regimes NSCLC avançados. Regimes de quimioterapia do NSCLC.
O ORR de agentes quimioterápicos de terceira geração (por exemplo, paclitaxel, doxorubicina, vincristina, irinotecan, gemcitabina, pemetrexed e paclitaxel de albumina) em combinação com platina no tratamento de primeira linha de NSCLC avançado é de 20%-35%, com uma sobrevivência mediana sem progressão (PFS) de 4-6 meses, OS mediana de 8-10 meses e 1 taxa de sobrevivência de 30-40% ao ano. Não foram encontradas diferenças de eficácia entre os regimes de tratamento.
Com o estabelecimento de medicamentos de quimioterapia de terceira geração combinados com platina como padrão de primeira linha de cuidados para NSCLC avançados, como melhorar ainda mais a eficácia da quimioterapia e prolongar o tempo de sobrevivência dos pacientes para além disto tornou-se um tópico quente da investigação clínica. Pode ser acrescentado um terceiro agente ao regime de tratamento padrão para melhorar a eficácia? Muitos oncologistas exploraram esta questão e conduziram ensaios clínicos relevantes. No entanto, os resultados foram quase sempre decepcionantes, com estudos que mostraram que a adição de um terceiro agente como quimioterapia de primeira linha a um regime difásico existente contendo platina não prolongou a sobrevivência do paciente, para além de uma melhoria na ROR, e que os efeitos secundários tóxicos da quimioterapia aumentaram significativamente, com mais pacientes a não tolerar o tratamento. Duas meta-análises publicadas em 2004 e 2008 mostraram que a adição de um terceiro agente citotóxico ao regime padrão de duo de medicamentos de três gerações contendo platina não aumentou o benefício de sobrevivência em pacientes com NSCLC avançado. Os resultados destes estudos não só dissiparam a especulação de que mais agentes de quimioterapia de primeira linha eram mais eficazes, mas também cimentaram ainda mais o uso de medicamentos de terceira geração em combinação com platina como tratamento de primeira linha para NSCLC avançado Os resultados destes estudos não só desafiam a especulação sobre a eficácia dos agentes quimioterápicos de primeira linha, mas também reforçam ainda mais a posição dos agentes de terceira geração em combinação com a platina como tratamento de primeira linha para o NSCLC avançado.
Quadro: Resultados dos estudos clínicos da fase III de regimes duo contendo platina para o tratamento de primeira linha do NSCLC avançado
Estudo
Programa
n
RR, %
Mediana do tempo de sobrevivência global (meses)
ECOG 1594 [Schiller 2002]
Cisplatina + paclitaxel
Cisplatina + gemcitabina
Cisplatina + docetaxel
Carboplatina + paclitaxel
288
288
289
290
21
22
17
17
7.8
8.1
7.4
8.1
TAX-326
Cisplatina + docetaxel
Cisplatina + vinorelbina
Carboplatina + docetaxel
406
394
404
32
25
24
11.3
10.1
9.4
EORTC [Smit 2003]
Cisplatina + paclitaxel
Cisplatina + gemcitabina
Paclitaxel + gemcitabina
159
160
161
32
37
28
8.1
8.9
6.7
ILCP [Scagliotti 2002]
Cisplatina + gemcitabina
Carboplatina + paclitaxel
Cisplatina + vinorelbina
205
204
203
30
32
30
9.8
9.9
9.5
SWOG [Kelly 2001]
Cisplatina + vinorelbina
Carboplatina + paclitaxel
202
206
28
25
8.0
8.0
FACS [Ohe 2007]
Cisplatina + irinotecan
Carboplatina + paclitaxel
Cisplatina + gemcitabina
Cisplatina + vinorelbina
145
145
146
145
31
32
30
33
13.9
12.3
14.0
11.4
Scagliotti [Scagliotti 2008]
Cisplatina + gemcitabina
Cisplatina + pemetrexada
863
862
28
31
10.3
10.3
Socinski [Socinski 2012]
Carboplatina + albumina-paclitaxel
Carboplatina + paclitaxel
521
531
33%
25%
12.1
11.2