Em 1 de Setembro de 2017, a Food and Drug Administration (FDA) reaprovou um fármaco anti-doença, gituzumab (nome comercial: Macrota, fabricado pela Pfizer Inc.). ). O medicamento é administrado por via intravenosa para o tratamento de adultos com leucemia mielóide aguda (LMA) e pacientes com mais de 2 anos com LMA refratária recidivante recentemente diagnosticada.
O caminho para o mercado do gituzumabe tem sido “rochoso”, uma vez que recebeu aprovação acelerada da FDA em Maio de 2000 para monoterapia em doentes idosos com LMA CD33 positiva que recaíram após tratamento inicial. No entanto, ensaios clínicos de validação mostraram que o nitrozumab não melhorava a sobrevivência e estava associado a graves efeitos secundários e a um risco acrescido de morte precoce. em 2010, a Pfizer retirou voluntariamente o medicamento do mercado. Esta reaprovação significa também que o gituzumab está de volta ao mercado dos EUA.
De notar que as indicações para esta aprovação são todas diferentes das de 2000 – para a leucemia mielóide aguda primária CD33-positiva, esta aprovação é para nitrozumabe em combinação com quimioterapia de indução, ou monoterapia condicional, e terapia de baixa dose.
O que é a leucemia mielóide aguda positiva CD33?
A leucemia mielóide aguda é um cancro rapidamente progressivo em que um grande número de glóbulos brancos anormais aparece no sangue e na medula óssea do paciente. A leucemia mielóide aguda é a forma mais comum de leucemia aguda em adultos, representando aproximadamente 80% de todos os casos de leucemia aguda. Os tratamentos actuais mostraram uma melhoria extremamente limitada na sobrevivência dos pacientes com LMA, com apenas 25% dos pacientes com LMA a sobreviverem mais de 5 anos.
CD33 é um membro da superfamília da imunoglobulina e consiste em 364 resíduos de aminoácidos. O CD33 é um antigénio de diferenciação mielóide que é detectado em 90% dos pacientes médicos e, mais importante, não é expresso na superfície das células estaminais hematopoiéticas, fazendo do CD33 um bom alvo para a terapia oncológica como anticorpos anti-CD33 que se ligam especificamente ao CD33, exercendo assim mais efeitos biológicos. Isto faz do CD33 um bom alvo para a terapia de tumores.
O que é nitrozumab?
Nituzumab é um anticorpo monoclonal dirigido ao CD33 acoplado à kallikrein citotóxica. Quando o nituzumab é injectado por via intravenosa no corpo, liga-se ao antigénio CD33. O CD33 absorve então a kachimycin em nitrozumab nos lisossomas das células, que depois libertam a kachimycin dentro das células de leucemia, causando quebras no ADN simples e duplo encalhado, bloqueando o crescimento das células cancerosas e causando a sua morte.
Eficácia: sobrevivência sem eventos prolongada por 7,8 meses
A aprovação do nitrozumabe como terapia de indução foi baseada principalmente num ensaio clínico (ALFA-0701). No ensaio, os pacientes com leucemia mielóide aguda recentemente diagnosticada foram randomizados para receberem ou um regime de quimioterapia de indução ou quimioterapia de nituzumab + indução (eritromicina em combinação com citarabina). Os resultados constataram que o nitrozumabe combinado com a quimioterapia de indução aumentou a sobrevivência mediana sem eventos em 7,8 meses (17,3 meses vs. 9,5 meses). O tempo de sobrevivência livre de eventos foi definido como o tempo entre o início do grupo de aleatorização e o momento em que o paciente não foi capaz de tolerar a quimioterapia de indução, ou em que a doença se repetiu, ou morreu.
O estudo também descobriu que não houve aumento de mortes relacionadas com o tratamento após a adição de nitrozumabe à quimioterapia de indução.
A outra indicação que motivou esta aprovação – monoterapia com nituzumab sob certas condições – baseou-se largamente nos resultados de dois pequenos ensaios clínicos.
No primeiro ensaio, 237 pacientes com mais de 75 anos (61 a 75 anos) que recusaram a quimioterapia intensiva por indução foram designados aleatoriamente para receber ou gituzumab ou os melhores cuidados de apoio (incluindo a quimioterapia paliativa). O tempo médio de sobrevivência global foi maior com o tratamento gituzumab (4,9 meses vs 3,6 meses).
Em outro estudo, 57 pacientes que tiveram uma primeira recidiva e foram tratados pela primeira vez com toltuzumabe seguida de quimioterapia de consolidação com citarabina conseguiram uma remissão completa em 26% dos pacientes, com uma sobrevida média sem recidivas de 11,6 meses.
Aviso de caixa negra: precisa de estar alerta para lesões graves e fatais do fígado
As principais reacções adversas comuns ao nitrozumabe incluem febre, náuseas, infecções, vómitos, hemorragias, trombocitopenia, úlceras da boca e estomatite, obstipação, erupção cutânea, dores de cabeça e neutropenia.
De notar que as instruções para nitrozumab contêm uma caixa negra que avisa que o medicamento, sozinho ou em combinação com quimioterapia por indução, pode causar lesões hepáticas letais, incluindo doença hepática veno-oclusiva grave ou fatal (VOD), também conhecida como síndrome de obstrução sinusoidal (SOS). O VOD ou SOS refere-se à oclusão de pequenas veias hepáticas devido a inflamação endovascular e fibrose. As principais manifestações são seios sanguíneos hepáticos dilatados, hepatoesplenomegalia, ascites e hipertensão portal.
Além da lesão hepática, outros efeitos secundários raros mas graves do rituximab incluem reacção alérgica à infusão, hemorragia e toxicidade fetal.
Como utilizo nitrozumab?
De acordo com o produto inserido aprovado, a utilização e dosagem recomendada de nitrozumabe é a seguinte:
- A administração oral de 650 mg de acetaminofeno juntamente com 50 mg de difenidramina e 1 mg/kg de prednisona ou substituto de glicocorticóide equivalente é necessária meia hora antes da infusão de nitrozumab.
- Para novas indicações, o uso recomendado de nitrozumab é um ciclo de indução e dois ciclos de consolidação. No ciclo de indução, a dose recomendada é de 3 mg/m (até um máximo de 4,5 mg num frasco) e para os doentes que necessitam de uma segunda indução, o nituzumabe não deve ser utilizado novamente no segundo ciclo de indução. Em ciclos de consolidação, a dose recomendada é de 3 mg/m (até um frasco de 4,5 mg) apenas no primeiro dia.
- Nituzumab não deve ser dada a mulheres grávidas ou a amamentar, pois pode causar danos ao feto em desenvolvimento ou ao recém-nascido.
- A função hepática deve ser monitorizada frequentemente durante o tratamento.
A rota tortuosa para o mercado de nitrozumabe sugere que nem todos beneficiarão de tratamento com este medicamento. As evidências actuais sugerem que os doentes com LMA em baixo risco de recaída beneficiam mais do tratamento com nitrozumabe, enquanto que os doentes em alto risco de recaída têm um benefício extremamente limitado. Isto pode dever-se ao facto de o nitrozumabe ser inerentemente tóxico e requerer tempo para responder ao fármaco antes de poder ser eficaz, e os pacientes com elevado risco de recaída têm um tempo limitado para responder ao fármaco e, portanto, têm maus resultados. Contudo, não é inteiramente claro quais os pacientes com maior probabilidade de beneficiarem de nitrozumabe.
Além disso, a reaprovação beneficiou de uma dose mais baixa, mas o nitrozumabe ainda tem efeitos secundários mais graves. Por conseguinte, para os doentes com maior risco de efeitos secundários, é necessário prestar mais atenção ao ajustamento das doses de tratamento, planear o tratamento de forma adequada e evitar a toxicidade do tratamento.
Nituzumab (Macrotax) ainda não foi aprovado na China. O nitrozumab aprovado é o Tyson, fabricado pela Biotec, que é utilizado principalmente para o tratamento do cancro nasofaríngeo.