【Abstract】 Objetivo Explorar os métodos eficazes para o tratamento da doença aguda intestinal do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) após o transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (Allo-HSCT). Métodos A ciclofosfamida foi administrada por via intravenosa a 15 doentes com GVHD intestinal aguda (aGVHD) de grau II-IV, uma vez a cada 7-8 dias, até ao desaparecimento/remissão dos sintomas de GVHD, e para determinar o efeito da ciclofosfamida e as suas toxicidades e efeitos secundários. RESULTADOS Todos os 15 doentes com DECH intestinal obtiveram melhorias com desaparecimento/remissão dos sintomas, e os efeitos secundários tóxicos associados à ciclofosfamida foram tolerados. Este tratamento pode reduzir a dose de outros agentes imunossupressores. Conclusão A aplicação de ciclofosfamida em pequenas doses e a curto prazo pode ser um tratamento seguro e eficaz para aGVHD intestinal de grau II-IV após o Allo-HSCT. Wei Xudong, Departamento de Hematologia, Henan Cancer Hospital 【Palavras-chave】 Transplante de células-tronco hematopoiéticas; doença intestinal do enxerto contra o hospedeiro; ciclofosfamida A eficácia da GVHD intestinal refratária intestinal refractária tratada com CTX 【Abstract】 Objetivo Investigar a eficácia da GVHD refractária tratada com CTX após transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas Método Os 15 casos de pacientes com GVHD refratária foram tratados com CTX na dose de 02,~0,4g, a cada 5~7 dias até que o sintoma de GVHD fosse controlado. Os efeitos secundários foram observados. Resultados 10 casos dos doentes atingiram RC e 6 casos RP. A taxa de sucesso é de 80%. O efeito colateral do CTX foi tolerável.Conclusão:CTX de pequena dose é uma forma eficaz de tratar pacientes com GVHD refratária. 【Palavras-chave】 Transplante de células-tronco hematopoiéticas; GVHD; CTX A doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) é uma complicação importante após o transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (Allo-HSCT) e é um fator importante que afecta a eficácia do tratamento. A DEVH aguda (aDeVH) que ocorre com base num regime profilático de curta duração de metotrexato + ciclosporina é tratada com glucocorticóides como tratamento de escolha. A eficácia terapêutica dos glucocorticóides é de 50-70%. Outros tratamentos farmacológicos de segunda linha para a DEVH, como a globulina anti-timócito (ATG), os anticorpos monoclonais, etc., são sobretudo preparações de anticorpos monoclonais, que são dispendiosas mas têm uma eficácia limitada. A ciclofosfamida é um imunossupressor, que utilizámos para obter uma melhor eficácia no tratamento de 15 casos de DECH refractária intestinal, que é relatada da seguinte forma: Sujeitos e métodos 1. Seleção de casos: De julho de 2004 a agosto de 2008, 15 doentes com diagnóstico clínico de DECHa intestinal após HSCT no Instituto de Hematologia do Henan Cancer Hospital receberam tratamento com ciclofosfamida. Dos 15 doentes, 7 apresentavam um tipo cutâneo com pápulas musgosas antes do diagnóstico de DEVH intestinal, 4 apresentavam DEVH hepática combinada, que se manifestava por anomalias da enzimologia hepática (2 das quais acompanhadas de elevação da bilirrubina), e 9 casos de trombocitopenia. anos (28-45 anos). Havia 8 casos de leucemia granulocítica crónica (LMC), 1 caso de leucemia granulomonocítica crónica, 3 casos de leucemia mieloide aguda e 3 casos de leucemia linfoblástica aguda. Registaram-se 2 casos de TCTH haploidênticos, 3 casos de TCTH de sangue periférico não hematopoiético, 11 casos de TCTH entre irmãos totalmente compatíveis, 10 casos de TCTH compatíveis com o grupo sanguíneo ABO e 5 casos de TCTH por incompatibilidade hematopoiética. 2. métodos: regime de pré-tratamento: regime à base de Bu (leucovorina)/Cy (ciclofosfamida), com adição de Ara-C, BCNU ou VP-16 consoante o tipo de doença e o estado pré-transplante, e adição de Glivec em 3 casos de LMC-BP. Profilaxia da DECHA: os transplantes de irmãos HLA compatíveis foram efectuados com ciclosporina A (CsA) + metotrexato de curta duração (MTX). Os transplantes não aparentados adicionam primaquina (MMF) e anticorpo monoclonal CD25. Transplante de tipo haploide mais primaquina (MMF) e imunoglobulina anti-timócito (ATG). Diagnóstico e classificação da DEVH intestinal: O diagnóstico da DEVH aG está descrito na literatura [1]. No caso de a-GVHD cutânea ou hepática concomitante (que frequentemente ocorre primeiro), o diagnóstico é feito com base em sinais clínicos típicos, tais como náuseas, vómitos, anorexia, diarreia, dor abdominal com cólicas, distensão abdominal, obstrução intestinal paralítica ou hemorragia intestinal. Foi efectuada uma endoscopia gastrointestinal nos doentes com manifestações de a-GVHD apenas a nível intestinal, tendo sido enviadas biópsias para a patologia para excluir enterite causada por outros factores, especialmente enterite por CMV. Foi utilizada a classificação de Fred Hutchinson para a DECHA: diarreia >500 ml/dia era de grau I; >1000 ml/dia era de grau II; >1500 ml/dia era de grau III; dor abdominal/obstrução intestinal era de grau IV. Medicação antes do tratamento com ciclofosfamida: 15 doentes foram aqueles que não foram eficazes com metilprednisolona 2mg/(Kg・d) durante pelo menos 5d. 15 dos 15 doentes foram aqueles que não foram eficazes com prednisona 2mg/Kg + ciclosporina 1~2 mg/Kg ou aqueles que ocorreram sob a medicação acima referida (entre eles, 10 casos estavam a tomar concomitantemente micofenolato mofetil 0,5~1g/d, e 2 casos estavam a tomar concomitantemente micofenolato mofetil 1g/d em Depois de o efeito não ser óbvio em 3~5d, foi adicionado o anticorpo monoclonal CD25 cerca de 1g/Kg, que foi dissolvido em 100 ml de solução salina no 1.º, 4.º, 8.º, 15.º e 22.º dia para sedação, e o metotrexato foi aplicado simultaneamente em 3 casos, que foi tomado como 5 ou 10 mg a cada 5~7 d por gotejamento intravenoso). Tratamento com ciclofosfamida: de acordo com a rotina sanguínea do doente, ciclofosfamida 0,2 ou 0,4 g adicionada a 20 ml de soro fisiológico cada 7~8 d, injeção intravenosa, até ao desaparecimento dos sintomas/alívio. As pessoas que utilizam o medicamento com maior frequência podem receber alívio adequado com mesilato de sódio para prevenir a cistite hemorrágica. Para determinar a eficácia do tratamento com ciclofosfamida ou a toxicidade da ciclofosfamida. Na fase inicial do tratamento com ciclofosfamida, manter o tratamento imunossupressor original, quando a ciclofosfamida ganhar eficácia, reduzir gradualmente a dose de corticosteróides do doente, o anticorpo monoclonal CD25 da ciclosporina ou o micofenolato de mofetil e outras doses de imunossupressores. A eficácia e os efeitos secundários tóxicos da ciclofosfamida foram avaliados da seguinte forma: (1) Avaliação da eficácia: os critérios para avaliar a eficácia foram referidos na literatura [2]: a eficácia foi classificada como RC, RP e NR, que foram definidas da seguinte forma: a remissão completa foi o desaparecimento total dos sintomas relevantes ou o regresso ao normal dos parâmetros objectivos; a remissão parcial foi a melhoria dos índices acima referidos em todos os órgãos envolvidos em mais de 50%, mas não atingiu a remissão completa; ineficazes foram os doentes tratados com uma quantidade total superior a 2 g de ciclofosfamida e observados durante pelo menos 7 dias, e os índices acima referidos não atingiram a remissão completa. Ineficaz é quando os pacientes são tratados com mais de 2g de ciclofosfamida no total e observados por pelo menos 7d, sem alteração ou progresso nos índices acima. (2) Avaliação dos efeitos secundários tóxicos: classificados de acordo com os critérios de toxicidade do National Cancer Institute (NCI)/National Institutes of Health (NIH). Análise dos dados: O software estatístico SPSS 10.0 foi utilizado para a análise dos dados. O número de casos, a idade e o tempo foram expressos como X+ -S. RESULTADOS 1. eficácia: 15 doentes obtiveram remissão ou desaparecimento da DEVH intestinal. A maioria dos doentes recebeu 3 doses de CTX, que foi adicionado no dia 1-28 após resistência hormonal, com uma duração média de 7,5 dias. 3 doentes obtiveram remissão completa após 2 aplicações, incluindo 2 doentes com GVHD de grau IV que receberam até 8 aplicações. Dez doentes obtiveram uma remissão completa (taxa de remissão completa de 66,67%), e os restantes três casos obtiveram uma remissão parcial, dos quais um caso não teve remissão e um caso desistiu de continuar o tratamento por razões económicas. 2) Efeitos secundários tóxicos: Os efeitos adversos foram ligeiros em todos os 15 doentes, e apenas 4 doentes sofreram náuseas e vómitos ligeiros, que puderam ser tolerados após tratamento sintomático. 3) Seguimento: A mediana do seguimento foi de 20 meses (5-54). 1 dos 15 doentes morreu de falência de múltiplos órgãos e pneumonia intersticial, e 1 doente morreu de DECH de grau IV após ter abandonado o tratamento por razões económicas. DISCUSSÃO A incidência de DECHA após o TCTH alógeno é de 40% a 60%, e a letalidade da DECHA de grau III-IV pode atingir 50% ou mais [2-3]. Atualmente, o corticosteroide continua a ser a primeira escolha e a primeira linha de tratamento para a DECHA, cerca de 50% dos doentes com DECHA são eficazes na terapia hormonal e os que não são eficazes na terapia hormonal são tratados com fármacos de segunda linha, tais como ATG, FK506, MMF, anticorpo monoclonal CD25 para o recetor de interleucina, etc. A literatura refere que os resultados não são satisfatórios e apenas 10-30% dos doentes conseguem obter RC [2-4]. O nosso instituto aplicou CTX para o tratamento da DECH intestinal refractária e 80% dos doentes obtiveram remissão completa ou remissão parcial, com resultados satisfatórios. A DECHc intestinal foi mais pronunciada nestes 15 doentes e a DECHc da pele e do fígado também recuperou gradualmente durante o tratamento, pelo que parece que o CTX é igualmente eficaz para a DECHc com envolvimento de múltiplos órgãos. Atualmente, a ATG e o anticorpo monoclonal CD25 são normalmente utilizados como medicamentos de segunda linha para o tratamento da DECH, etc. A ATG é altamente imunossupressora, pouco selectiva e pode facilmente ser fatal devido a infecções graves após a sua utilização. O anticorpo monoclonal CD25 pode ligar-se especificamente à cadeia α do recetor de IL-2 na superfície dos linfócitos T activados, bloqueando a ativação mediada por IL-2 e a proliferação de linfócitos T, de modo a atingir o objetivo de tratar a DECH e, devido à sua forte seletividade, tem relativamente menos infecções concomitantes, mas o seu preço é caro e a sua eficácia terapêutica é também muito limitada. Huang et al [5] referiram que a aplicação de metotrexato em baixas doses para o tratamento da DEVH após a utilização de células estaminais hematopoiéticas alogénicas obteve bons resultados, pelo que nos inspirámos na aplicação de CTX para o tratamento da DEVH, que também obteve bons resultados. O CTX é um imunossupressor potente, cujo principal mecanismo de ação consiste em inibir simultaneamente o número e a função das células T e B, actuando diretamente sobre as células imunitárias e tendo um efeito duradouro. Os glucocorticosteróides, por outro lado, podem atuar diretamente nas células efectoras e, por conseguinte, têm um início de ação rápido e uma duração de ação curta. Por conseguinte, acredita-se que possa haver um certo efeito sinérgico quando os dois são utilizados em conjunto. Neste estudo, as reacções adversas agudas após a aplicação do tratamento com CTX foram ligeiras, tendo ocorrido apenas alguns casos de náuseas, fadiga, alopecia, nenhum caso de lesão grave da função hepática e renal, cistite hemorrágica e nenhuma supressão óbvia da medula óssea. Estudos recentes em animais [6] revelaram que pequenas doses de monoterapia com CTX, administradas na altura certa após o transplante, podem prevenir eficazmente a DECH. Dado que os doentes com DECH refractária despendem muito dinheiro no tratamento, este medicamento é barato e, por conseguinte, alivia a carga económica dos doentes sem efeitos adversos graves, pelo que vale a pena promovê-lo. Referências 1 Thomas ED, Storb R, Clift RA, et al. Bone marrow transplantation .New Engl J Med,1975,292:832-843, 895-902. 2 Koc ON, Gerson SL, Phillips GL, et a1. Transplante autólogo de células CD34+ para doentes com linfoma avançado: efeito do armazenamento noturno no enriquecimento de células CD34+ progenitoras do sangue periférico. enriquecimento e enxerto de células progenitoras CDL do sangue periférico [J]. Bone Marrow Transplant, 1998, 21:337-343. 3 Zubair A, ZahriehD, Daley H, et al, Early neutrophil engraftment following autologous BMT provides a Transfusion, 2003, 43(5): 614-621. 4 Malphettes M, Carcelain G, Saint-Mezard P, et a1. Evidência de repopulação de células T naive apesar da irradiação do timo após transplante autólogo em adultos com mieloma múltiplo: papel da seleção ex ex vivo CD34 + seleção e idade [J].Blood, 2003, 101(5):1891-1897. 5 Huang XJ, Jiang Q, Chen H et al. Methotrexate for the treatment of graft-versus-host disease after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation [J]. Chinese Medical Journal, 2005, 85(16):1097-1101. 6 PrigozhinaTB, Elkin G, khitrin S ,at al. Prevention of acute graft-vs-host disease by a single low-dose injeção de ciclofosfamida após transplante alogénico de medula óssea [J]. Exp Hematol.2008 Dec;36(12):1750-9.