O crescimento tumoral e a metástase estão intimamente relacionados com a angiogénese tumoral, e os inibidores da angiogénese combinados com terapias intervencionistas abriram um novo caminho para o tratamento de tumores ricos em vasculares. Um grande número de estudos tem mostrado que o crescimento tumoral necessita de vasos sanguíneos para fornecer nutrição, sem vasos sanguíneos para fornecer sangue o tumor não crescerá, e o tamanho máximo do seu crescimento só pode ser de 2mm³~3mm³; o grande número de vasos sanguíneos no tumor cria condições favoráveis para o crescimento e metástase do tumor, e é também uma das principais razões para o fracasso do tratamento clínico dos tumores [1]. Portanto, a angiogénese antitumoral tem um valor extremamente importante no tratamento do tumor. Neste artigo, é feita uma breve revisão sobre a questão dos inibidores da angiogénese e da intervenção tumoral. Angiogénese tumoral 1. 1 Mecanismo Em 1971, Folkman [2] descobriu que o crescimento tumoral era dependente do crescimento vascular e propôs a hipótese de que a angiogénese antitumoral poderia tratar tumores. Numerosos estudos demonstraram que a angiogénese tumoral é um processo complexo envolvendo múltiplos factores, com as etapas básicas[3]: (i) libertação de factores estimulantes da angiogénese do tecido tumoral; (ii) remodelação da matriz extracelular perivascular e degradação da membrana basal; (iii) proliferação e migração das células endoteliais; e (iv) neovascularização, etc. A angiogénese tumoral é controlada por reguladores positivos e negativos[4]: quando reguladores positivos, como o factor de crescimento fibroblástico (FGF) e o factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), são upregulados, o mecanismo de angiogénese é activado; reguladores negativos, como a angiogénese, a endiostação, o factor de crescimento plaquetário-4 (PF-4 ), etc., desempenham um papel na inibição da angiogénese. O conceito de “interruptor angiogénico” foi desenvolvido ao estudar estes factores reguladores que regulam a angiogénese tumoral [5]. É ligado no início do desenvolvimento do tumor, e durante a fase latente do tumor, os factores positivos e negativos permanecem num equilíbrio dinâmico, ou seja, adormecidos. 1.2 Efeitos da angiogénese no crescimento do tumor, metástase e prognóstico O crescimento tumoral requer o fornecimento de nutrientes e oxigénio ao sangue. Na fase pré-angiogénica do crescimento do tumor, não há nova angiogénese e o tumor depende principalmente da difusão celular para obter oxigénio e nutrientes; na fase angiogénica, o tumor pode crescer exponencialmente devido à angiogénese intra-tumoral e tornar possível a metástase à distância [3]. A metástase tumoral é um processo complexo de múltiplas etapas que pode ser dividido em [6]: (i) células tumorais destacam-se do foco primário; (ii) degradam a membrana basal para se infiltrarem para fora, migrarem e aderirem às células endoteliais vasculares; (iii) entram no sistema circulatório para alcançar e permanecer na parede distante dos vasos com o fluxo sanguíneo; (iv) atravessam a parede dos vasos, entram na matriz extracelular e finalmente formam um foco metastático num tecido ou órgão específico. Além disso, a desregulação de vários mecanismos moleculares (por exemplo, factores de crescimento, citocinas, sistemas de hidrólise de proteínas) no microambiente que envolve o tumor primário é intrínseca à microangiogénese do tumor e ao desenvolvimento de metástases [7]. A falta de células musculares lisas e de terminações nervosas na estrutura do tecido neointimal e a membrana endotelial de porão incompleta tornam fácil a penetração das células tumorais. Quanto maior o número de microvasos, maior a possibilidade das células tumorais entrarem na circulação sanguínea, enquanto as células endoteliais vasculares tumorais se dividem 50 vezes mais frequentemente do que as células endoteliais normais, tornando extremamente fácil para o tecido tumoral formar uma nova rede vascular, enquanto a rede neo-vascular fornece um canal para a metástase tumoral e mais nutrientes para o crescimento tumoral, formando assim um círculo vicioso de causa e efeito alternado. Além disso, a própria angiogénese tem um certo grau de infiltração de tecido, e as células tumorais podem invadir ao longo das fissuras de colagénio abertas pelos novos vasos sanguíneos. O número de metástases formadas pela invasão está positivamente correlacionado com o número total de células tumorais que entram na vasculatura [8]. Ao medir a extensão da angiogénese tumoral, as contagens da densidade dos microvasos são indicadores quantitativos representativos [9]. Um aumento na densidade de microvasos de tumores (MVD) está associado a um aumento significativo do potencial maligno do tumor, incluindo metástases invasivas. A administração de inibidores hematopoiéticos pode inibir significativamente o crescimento do tumor e a metástase, reduzir a densidade dos microvasos e melhorar o prognóstico de animais e doentes portadores de tumores. VEGF e MVD são ambos indicadores prognósticos eficazes para o cancro da mama, e a MVD pode ser um factor independente na previsão do cancro da mama [11]. Os inibidores da angiogénese tumoral visam todos os aspectos da angiogénese, e o desenvolvimento de inibidores da angiogénese para controlar o crescimento tumoral e a metástase tornou-se uma nova iniciativa na prevenção e tratamento tumoral [2]: (i) bloqueando a capacidade das células endoteliais de degradar o estroma circundante; (ii) inibindo directamente a função das células endoteliais; (iii) bloqueando a síntese e libertação de factores de crescimento vascular e antagonizando os seus efeitos; (iv) bloqueando o comportamento das integrinas na superfície das células endoteliais. (iv) bloqueando o comportamento das integrinas na superfície das células endoteliais. Foram desenvolvidos vários agentes com propriedades anti-angiogénicas, principalmente divididos em duas categorias [12]: a primeira categoria são agentes específicos, ou seja, podem inibir especificamente as células endoteliais vasculares tumorais, mas não têm efeito sobre as células não endoteliais, tais como TNP-470, Angiostation, PF-4, Endiostation, etc. A segunda categoria são inibidores não específicos, ou seja, podem inibir especificamente as células endoteliais vasculares tumorais, mas não têm efeito sobre as células não endoteliais. A segunda categoria é de inibidores não específicos, ou seja, inibidores da angiogénese que inibem tanto as células endoteliais como as células tumorais, tais como IL-12 e IFN, etc. A IL-12 activa as células T e as células NK para secretar IFN-α, melhora a fagocitose e a capacidade de matar com baixa toxicidade, e tem um efeito angiogénico antitumoral [13]. Da perspectiva do anti-câncer, a segunda classe de medicamentos é mais superior, o que pode controlar o fornecimento de sangue de tumores e ter efeitos tóxicos nas células tumorais, mas também produzir muitos efeitos secundários nas células não tumorais [5], limitando assim a aplicação a longo prazo na prática clínica. A radiologia intervencionista (IVR) é a terceira grande tecnologia de tratamento clínico que se tem desenvolvido rapidamente após a medicina e cirurgia internas [14]. A radiologia interventiva desempenha um papel muito importante no tratamento de tumores. No início da década de 1980, Chen Xingrong, Liu Zijiang e Lin Gui introduziram pela primeira vez a perfusão das artérias brônquicas para o tratamento do cancro do pulmão, seguida de outras intervenções tumorais, sendo a mais bem sucedida a embolização/chemoterapia hepática para o tratamento do cancro do fígado, que se tornou a primeira escolha para o cancro do fígado em fase média e tardia. A terapia intervencionista é uma ferramenta indispensável e importante no tratamento abrangente dos tumores [15]. No entanto, a eficácia dos vários métodos utilizados para tratar tumores sozinhos não é satisfatória, e o mesmo se aplica à terapia interventiva de tumores, onde ainda existem problemas como materiais de microcateter, técnicas de operação, medicamentos de perfusão e substâncias embólicas que precisam de ser melhorados. 3.2 Aplicação abrangente de inibidores de angiogénese na terapia intervencionista tumoral À medida que a investigação sobre inibidores de angiogénese tumoral continua a progredir e o âmbito dos ensaios clínicos se expande gradualmente, os inibidores de angiogénese têm as seguintes vantagens sobre os medicamentos quimioterápicos convencionais que matam directamente as células tumorais [16]: 1) Os inibidores de angiogénese actuam directamente sobre as células endoteliais vasculares, enquanto que os medicamentos anticancerígenos convencionais são afectados pela necrose dos tecidos, fibrose e hipertensão intra-tissular quando se propagam através dos tecidos. (2) As células endoteliais vasculares são células normais com genótipos estáveis, menos propensas à resistência às drogas, enquanto os genótipos tumorais são instáveis e propensos à resistência às drogas; (3) As células endoteliais vasculares são as mesmas em tumores primários e secundários, mas os comportamentos biológicos das células tumorais em focos primários e secundários diferem muito, e a resposta à quimioterapia varia; (4) As células endoteliais vasculares tumorais proliferam muitas vezes mais rapidamente do que os tecidos normais. O efeito dos inibidores da angiogénese nos tecidos normais é suave. Os inibidores da angiogénese tumoral têm as vantagens acima mencionadas e são mais eficazes a curto prazo. Quando combinados com cirurgia, radioterapia, quimioterapia convencional e intervenção, têm um efeito anti-tumoral mais forte do que os agentes isolados. Em particular, a radiologia interventiva utiliza técnicas de cateter para inserir selectiva ou super-selectivamente os vasos sanguíneos directos que fornecem o tumor, perfusão ou perfusão mais embolização e a instalação de bombas de quimioterapia, que podem aumentar a concentração local do medicamento no tumor enquanto a concentração sistémica do medicamento é baixa, com menos efeitos secundários. A densidade vascular do tumor foi reduzida e os vasos colaterais peritumorais foram também grandemente reduzidos. A angiostação e a Endostação são dois dos inibidores mais potentes da angiogénese [9], e em 1997 O’Reilly [18] demonstrou que a Endostação inibiu a metástase e a implantação primária de tumores.A Endostação é um inibidor endógeno da angiogénese, produzido pela proteína hidrolase A endostação é produzida após hidrólise do colagénio X VIII. Em 57 casos de tecidos de carcinoma hepatocelular, foi detectada a presença de colagénio X VIII em níveis elevados em casos com tumores mais pequenos e baixa DVM, e uma baixa taxa de recorrência no prazo de 2 anos após a cirurgia [19]. Se a intervenção combinada de Angiostation e Endostation factor pode ser um trunfo para os pacientes com tumores. O Marimastat (BB-2516), que tem sido utilizado em estudos clínicos de fase III para tratar cânceres pancreáticos, de pulmão não pequeno e de mama [2], é mais eficaz quando combinado com intervenções. o alfa-interferão (IFN-α), um novo inibidor de angiogénese que bloqueia factores angiogénicos, está em estudos clínicos de fase II e III, inibindo a produção de FGF em VEGF. o TNP-470 pode O TNP-470 inibe fortemente a proliferação de células endoteliais vasculares e tem sido utilizado clinicamente[20]. A IL-12 aumenta a produção de p10 induzida por inibidores pró-angiogénicos e tem uma função angiogénica anti-tumoral. A aplicação de um adenovírus recombinante que codifica o gene murino IL-12 num modelo murino codificado revelou que a IL-12 inibiu significativamente o crescimento de tumores, um efeito independente do ataque imunitário [21]. O VEGF foi mais acentuadamente elevado em redor de áreas de necrose e hipoxia dentro do tumor, e foram observados níveis elevados de VEGF após TACE [22]. O uso de cDNA antisenso VEGF para bloquear o seu efeito pró-angiogénico foi observado para inibir o crescimento do carcinoma hepatocelular [23]. Fazer pleno uso das respectivas vantagens dos inibidores da angiogénese tumoral para inibir directa e eficazmente a formação de vasos sanguíneos tumorais e agentes quimioterápicos convencionais para matar directamente as células tumorais, combinado com as vantagens de intervenções minimamente invasivas, rápidas e altamente eficazes para tratar tumores, é sem dúvida um novo avanço na terapia intervencionista dos tumores. Torna possível encolher o tumor antes da ressecção cirúrgica e, ao mesmo tempo, reduzir os sintomas de anemia e perda de sangue durante a cirurgia. 4) Problemas e perspectivas A inibição da angiogénese tumoral é uma importante estratégia antitumoral [24], mas ainda está na fase inicial de experimentação, e ainda é muito difícil avaliar plenamente o seu valor clínico [25], e é necessária mais investigação e exploração da teoria básica e aplicação clínica. Prevê-se que a combinação de inibidores de angiogénese com técnicas de microencapsulação e/ou rotulagem de radionuclídeos seja prometedora como uma terapia intervencionista potencialmente melhor integrada em oncologia. Com o mapeamento bem sucedido do genoma humano, o progresso contínuo do Projecto Genoma Humano e a melhoria contínua das técnicas de biologia molecular, acreditamos que haverá avanços revolucionários no tratamento oncológico intervencionista e que o processo de superação de tumores será significativamente encurtado.