1. epidemiologia clínica e etiologia. Os dados epidemiológicos mostram que a incidência de hipotiroidismo durante a gravidez é de 0,3C0,5% para o hipotiroidismo manifesto (OH) e de 0,2C3% para o hipotiroidismo subclínico (SCH). Em 2000, um estudo prospetivo nos Estados Unidos testou os níveis séricos de TSH em 9.471 mulheres grávidas durante o terceiro trimestre de gravidez e os resultados mostraram que o hipotiroidismo foi diagnosticado em 2,2% da população total e que o hipotiroidismo subclínico estava presente em 55% das doentes. O estudo sugeriu a existência de tiroidite autoimune em 55% dos doentes com hipotiroidismo subclínico, e mais de 80% dos doentes com OH (nível sérico de TSH de 11C200 mU/L) tinham tiroidite autoimune. O estudo também sugeriu um aumento de quatro vezes na mortalidade fetal em mulheres grávidas com hipotiroidismo, sugerindo assim que o principal resultado obstétrico adverso associado ao aumento da TSH na população grávida antes do terceiro trimestre é o aumento da mortalidade fetal. Outras causas de hipotiroidismo são o tratamento do hipertiroidismo (com iodo radioativo ou remoção cirúrgica) ou a cirurgia de tumores da tiroide. O hipotiroidismo hipotalâmico-hipofisário é raro e pode incluir uma inflamação linfocítica da hipófise que ocorre durante a gravidez ou no pós-parto. No entanto, a nível mundial, a deficiência de iodo (DI), que se sabe afetar mais de 1,2 mil milhões de pessoas, é a causa mais importante de hipotiroidismo. 2. características clínicas. Os sintomas e sinais podem aumentar a suspeita clínica de hipotiroidismo na gravidez (aumento de peso, arrepios, pele seca, etc.), mas sintomas como mal-estar, letargia e obstipação podem passar despercebidos. Como algumas grávidas podem ser assintomáticas, o obstetra deve prestar especial atenção a este aspeto aquando do primeiro exame de diagnóstico pré-natal, a fim de facilitar o diagnóstico e uma avaliação mais sistemática do estado funcional da glândula tiroide. Só um teste de função tiroideia pode estabelecer um diagnóstico definitivo. 3. características de diagnóstico. O aumento da TSH sérica sugere hipotiroidismo primário, e os níveis séricos de FT4 identificam ainda mais a SCH e a OH: uma FT4 normal é considerada SCH, e um nível significativamente inferior ao de uma pessoa normal em idade fértil é considerado OH. Os anticorpos TPO-Ab e TG-Ab), podem esclarecer a origem autoimune da disfunção tiroideia. Os níveis normais de TT4 no soro são alterados durante a gravidez sob a influência de níveis rapidamente crescentes de globulina de ligação ao T4 (TBG). Como resultado, os níveis totais de T4 no meio e no último trimestre de uma gravidez normal podem atingir níveis até 1,5 vezes superiores aos valores normais de uma não grávida (5C12 μg/dl ou 50C150 nmol/L). O intervalo de referência normal fornecido pela maioria dos fabricantes de kits de FT4 é estabelecido a partir de soro normal de não grávidas. Por conseguinte, este intervalo de referência não deve ser utilizado na gravidez devido ao facto de a análise da FT4 ser afetada por alterações do conteúdo sérico (principalmente TBG e albumina sérica). Recentemente, foi sugerido o estabelecimento de intervalos de valores de referência para a FT4 na gravidez para laboratórios específicos ou para o início e meados da gravidez tardia, mas não existe consenso sobre esta questão. Por conseguinte, as Directrizes recomendam que se preste atenção à interpretação dos níveis séricos de FT4 durante a gravidez e que cada laboratório estabeleça intervalos de referência específicos para os três trimestres da gravidez (primeiro, segundo e terceiro trimestres). A atividade tireotrópica do aumento das concentrações sanguíneas circulantes de gonadotropina coriónica humana pode afetar o nível dos valores séricos de TSH, particularmente (mas não exclusivamente) no final do primeiro trimestre. Por conseguinte, utilizando o intervalo tradicional de valores de referência normais de TSH sérico (0,4 mUI/L-4,0 mUI/L), uma possibilidade é diagnosticar erradamente como normais as mulheres grávidas com TSH pré-existente ligeiramente elevado e, inversamente, existe o risco de suspeitar de hipertiroidismo uma mulher grávida normal com um valor de TSH sérico ligeiramente diminuído. Os níveis séricos de TSH foram significativamente reduzidos durante o primeiro trimestre da gravidez, com uma redução ainda maior nas gravidezes gemelares em comparação com as gravidezes únicas (0,4 mIU/L), O gráfico mostrou que 342 gravidezes únicas com valores séricos de TSH 2 desvios-padrão acima da média, tinham 28% das suas pacientes a utilizar TSH sérico não grávidas O valor de referência (0,4C4,0 mIU/L) não teria sido identificado. Outros investigadores sugeriram a utilização de intervalos de referência “trimestrais específicos” para determinar os níveis séricos de TSH durante a gravidez. Por exemplo, um estudo sugeriu que o limite inferior do normal para o TSH sérico no primeiro e no meio do trimestre é de 0,03 mUI/L, que diminui para 0,13 mUI/L no final do trimestre, enquanto que níveis de TSH sérico superiores a 2,3 mUI/L no primeiro trimestre e 3,1C3,5 mUI/L no meio e no último trimestre sugerem que pode estar a ocorrer hipotiroidismo subclínico. 4) Resultados do hipotiroidismo na gravidez: aspectos maternos. Embora o hipotiroidismo não exclua a possibilidade de gravidez, está provado que existe uma certa relação entre o hipotiroidismo e a redução da fertilidade. O estudo de Abalovich et al. com 150 mulheres grávidas (114 casos de hipotiroidismo primário) mostrou que 34% das mulheres com hipotiroidismo não tratado devido à gravidez, 11% do OH, 89% do SCH, 99 casos de tratamento com tiroxina após função tiroideia normal quando o O aborto espontâneo ocorreu em 60% das doentes com OH e em 70% das doentes com HSC quando o tratamento com tiroxina era inadequado. Além disso, foi observado um parto prematuro em 20% das doentes com OH e em 90% das doentes com HSC. Por outro lado, quando o tratamento com tiroxina foi adequado e a função tiroideia se manteve normal, 100% das gravidezes de OH e 91% das gravidezes de SCH tiveram um parto a termo sem abortos. O estudo concluiu que o resultado da gravidez não era determinado pelo facto de o hipotiroidismo ser inicialmente OH ou SCH, mas sim pela terapêutica inicial adequada com tiroxina. Quando as doentes com hipotiroidismo engravidam e permanecem grávidas, correm um risco acrescido de complicações obstétricas precoces e tardias, como o aumento das taxas de aborto espontâneo, anemia, hipertensão gestacional, descolamento da placenta e hemorragia pós-parto, que são mais comuns na HO do que na HSC, e, mais importante ainda, a terapêutica adequada com tiroxina reduz consideravelmente o risco de resultados obstétricos adversos. 5, Desfechos do hipotiroidismo na gravidez: aspectos fetais. O OH materno não tratado está associado ao desenvolvimento de resultados neonatais adversos que incluem trabalho de parto prematuro, baixo peso à nascença e doença respiratória neonatal. Embora o aumento da mortalidade fetal e perinatal não tenha sido confirmado por todos os resultados, foram efectuados estudos. Os efeitos obstétricos adversos, como a hipertensão gestacional, também podem contribuir para o aumento global do risco neonatal. Embora a ocorrência destas complicações seja menos frequente nas mães com SCH do que nas mães com OH, algumas foram registadas em recém-nascidos de mães com SCH. Vários estudos confirmaram que a taxa de nascimentos pré-termo (antes das 32 semanas) aumenta exponencialmente (1-3 vezes) nas gravidezes com SCS. Um novo estudo prospetivo de intervenção aleatória concluiu que as mulheres grávidas com anticorpos da tiroide positivos que foram tratadas com tiroxina tiveram uma taxa significativamente mais baixa de parto prematuro em comparação com as mulheres grávidas com anticorpos da tiroide positivos que não foram tratadas com tiroxina e cuja função tiroideia durante a gravidez revelou um desenvolvimento progressivo de HSC. Num estudo perinatal de doentes com hipotiroidismo, a ocorrência de hipertensão gestacional (ou seja, convulsões eclâmpticas, pré-eclâmpsia e hipertensão induzida pela gravidez) foi significativamente mais comum nas OH (22%) e nas SCH (15%) em comparação com a população de controlo (8%). Além disso, 36% das doentes com HO e 25% das doentes com CCS que permaneceram com hipotiroidismo até ao parto desenvolveram hipertensão gestacional, e o estudo também observou uma prevalência de baixo peso à nascença devido à hipertensão gestacional em mulheres grávidas com HO e CCS que só ficou atrás da incidência de parto pré-termo. Outro estudo realizado numa população de mulheres grávidas com uma prevalência de HSC de 2,3% mostrou que as mulheres grávidas com HSC tinham mais de três vezes mais probabilidades de sofrer um descolamento da placenta em comparação com os controlos (risco relativo 3; intervalo de confiança de 95% 1,1C8,2), e as mulheres grávidas com partos prematuros (nascidos com 34 semanas de gestação ou antes) tinham quase o dobro da probabilidade de ter partos prematuros (risco relativo 1,8, intervalo de confiança de 95% 1,1 C2.9). 6) Hormonas tiroideias maternas e desenvolvimento do cérebro fetal. Um grande número de provas sugere fortemente que as hormonas da tiroide desempenham um papel importante na promoção do desenvolvimento normal do cérebro fetal. Uma vez que o feto não é capaz de produzir hormonas tiroideias até meados da gravidez, a presença de hormonas tiroideias no feto durante o início da gravidez só pode ser interpretada como sendo de origem materna. As hormonas tiroideias e os receptores nucleares específicos encontram-se no cérebro do feto às 8 semanas após a conceção. Foram encontradas quantidades fisiológicas de FT4 no líquido da cavidade corporal e no líquido amniótico de fetos em desenvolvimento no primeiro trimestre. Estudos efectuados em diferentes regiões cerebrais de fetos humanos sugerem a presença de concentrações aumentadas de T4 e T3 a partir das 11-18 semanas após a gravidez. Os padrões individuais de desenvolvimento das concentrações de hormonas da tiroide e da atividade da desiodinase da tironina iodada revelam uma interação complexa entre as alterações da atividade da desiodinase D2 e D3 específicas da gravidez. O sistema enzimático duplo sugere que a via para ajustar T3 a níveis adequados requer o envolvimento do desenvolvimento normal do cérebro, evitando a sobrecarga de T3. 7) Estudos clínicos sobre o papel do hipotiroidismo materno nos resultados neuropsicológicos da gravidez. Devido à heterogeneidade do “hipotiroidismo” na gravidez, que é frequentemente referido, é importante considerar os diferentes estados clínicos. Existe uma grande variabilidade na altura do início da insuficiência tiroideia (primeiro trimestre versus último trimestre), na gravidade da doença (SCH versus OH), no agravamento gradual da doença ao longo da gravidez (etiologicamente dependente) e na adequação do tratamento. É difícil ter uma visão globalmente consistente destas condições clínicas variáveis como factores do impacto do hipotiroidismo materno na descendência. No entanto, tem surgido um consenso geral, com estudos que mostram que os filhos de mães com hipotiroidismo correm um risco significativamente maior de terem indicadores de desenvolvimento neuropsicológico, pontuações de QI e capacidades de aprendizagem escolar afectadas. Uma série de artigos publicados há trinta anos por Evelyn Man e colegas sugeriu que os filhos de mães com hipotiroidismo tratado de forma inadequada tinham um QI significativamente mais baixo. No entanto, um estudo prospetivo em grande escala dos resultados em crianças nascidas de mães com hipotiroidismo durante a gravidez foi relatado pela primeira vez por Haddow e colegas em 1999. Nesse estudo, a gravidade do hipotiroidismo entre as mães de crianças em idade escolar inquiridas variava entre OH e provável SCH. O resultado primário de testes psicológicos exaustivos foi que o QI médio (em 7) das crianças nascidas de mães hipotiroideas não tratadas era inferior ao QI médio das crianças nascidas de mães saudáveis e tratadas com tiroxina. Além disso, três vezes mais crianças nascidas de mães hipotiroideas não tratadas tinham QIs inferiores aos QIs médios do grupo de controlo. O hipotiroidismo não exposto ou não tratado durante a gravidez foi associado a um risco três vezes maior de incidência de perda. É interessante notar a dualidade entre a investigação dos investigadores sobre as crianças nascidas de mães tratadas de hipotiroidismo durante a gravidez, mas que tinham uma dosagem inadequada de tiroxina (valores médios de TSH de 5-7 mIU/L), e a utilização de testes técnicos muito sofisticados para seguir estas crianças até aos 5 anos de idade, o que levou a que os factores intelectuais fossem afectados em algumas e não noutras. Verificou-se uma ligeira diminuição da inteligência nos casos estudados de pré-escolares em geral, com uma correlação inversa com os níveis de TSH materno no final do terceiro trimestre. Por outro lado, a linguagem, a motricidade fina visuoespacial ou as capacidades pré-escolares não foram afectadas negativamente. Conclui-se que as crianças nascidas de mães com tratamento insatisfatório para o hipotiroidismo podem estar em risco de problemas clínicos encobertos e selectivos associados à disfunção cognitiva, dependendo da extensão da condição e da duração do subtratamento materno com tiroxina. Verificou-se que os índices de desenvolvimento em crianças com cerca de 10 meses de idade estão correlacionados com os níveis maternos precoces de T4 e que os bebés nascidos de mães com níveis baixos de T4 precoces, cujos níveis de T4 voltam naturalmente ao normal no final da gestação, têm um desenvolvimento normal, o que sugere que a persistência de níveis baixos de T4 afectará o desenvolvimento neurológico do feto. Desenvolvimento neurológico na deficiência de iodo (DI): Como a DI pode causar hipotiroidismo materno e fetal, as consequências do hipotiroidismo materno na gravidez devem ser consideradas individualmente. Uma meta-análise de casos, quase todos com DI grave, confirmou que a DI resulta numa redução média de 13,5 pontos de QI na função neuromotora e cognitiva dos bebés. Um novo estudo de crianças nascidas de mães com DI gestacional mostrou que estas crianças tinham uma redução média do QI de mais 10 pontos do que o valor global e, além disso, o estudo chamou a atenção para a disfunção hipo e hiperfuncional encontrada em 69 por cento das crianças nascidas de mães que tinham sofrido hipotiroxinemia gestacional. 8, tratamento Porque o rápido aumento dos níveis de TBG após a gravidez leva a um aumento fisiológico dos níveis de estrogénio, a um aumento do volume de distribuição da hormona tiroideia (vasos sanguíneos, fígado, placenta) e, finalmente, a um aumento do transporte placentário e do metabolismo da T4 materna. Por conseguinte, a levotiroxina é administrada para o tratamento de mães com hipotiroidismo se a nutrição com iodo for adequada. As mulheres grávidas com hipotiroidismo necessitam de doses de substituição de tiroxina mais elevadas do que as doentes não grávidas, e a dose diária tem normalmente de ser aumentada numa média de 30-50% ou mais da dose original em mulheres grávidas que já tomavam tiroxina antes da gravidez. A dose terapêutica inicial de tiroxina deve ser de 100C150 μg /dia ou determinada pelo peso corporal (bw). A dose da terapêutica de substituição completa de tiroxina para mulheres não grávidas é de 1,7C2,0 μg/kg de peso corporal, que deve ser aumentada para 2,0C2,4 μg/kg de peso corporal na gravidez devido ao aumento das necessidades. Nas fases iniciais do hipotiroidismo grave, a dose de tiroxina administrada desde os primeiros dias pode ser equivalente ao dobro da dose de substituição diária final, para permitir uma rápida normalização do pool extra-tiroideu de tiroxina. As mulheres grávidas que tenham sido tratadas com tiroxina antes da gravidez necessitam de ajustar a sua dose diária preventiva de tiroxina para um nível adequado de substituição de tiroxina logo a partir das 4C6 semanas de gestação, para garantir a manutenção de uma função tiroideia materna normal no início da gravidez. Alguns tiroidologistas recomendam o aumento da dose de tiroxina antes da gravidez ou logo que a gravidez seja confirmada, antes do aumento esperado dos níveis séricos de TSH. É importante notar que 25% das mulheres grávidas com hipotiroidismo mantêm níveis séricos normais de TSH durante o primeiro trimestre e, destas, 35% mantêm níveis séricos normais de TSH até ao meio do trimestre sem aumentar a dose diária de substituição, mas terão de aumentar a dose de substituição de tiroxina durante as gravidezes seguintes para manter um estado normal da função tiroideia, o que é muito importante. A magnitude do aumento do volume de tiroxina durante a gravidez é largamente determinada pela etiologia do hipotiroidismo, ou seja, pela presença ou ausência de tecido tiroideu residual funcional. As mulheres grávidas sem tecido tiroideu funcional remanescente (após tratamento com iodo radioativo, tiroidectomia total ou em resultado de um subdesenvolvimento congénito da glândula) necessitam de um maior aumento de tiroxina do que as doentes com doença de Hashimoto, que normalmente têm algum tecido tiroideu funcional remanescente. Como regra geral simples, a dose de tiroxina pode ser aumentada de acordo com o grau de elevação inicial da TSH: para TSH sérico entre 5C10 mIU/L, a dose de tiroxina é em média 25C50 μg por dia; para 10-20 mIU/L, é em média 50C75 μg por dia; e para aqueles com >20 mIU/L, é em média 75C100 μg por dia. Os níveis séricos de FT4 e TSH devem ser testados no prazo de um mês após o tratamento inicial. O objetivo geral é manter níveis normais de FT4 e TSH durante toda a gravidez para garantir uma gravidez normal. O objetivo ideal da terapêutica com tiroxina é atingir um valor de TSH sérico igual ou inferior a 2,5 mUI/L. Como, por vezes, é difícil interpretar corretamente os resultados detectados de FT4 e TSH no contexto da gravidez, é útil otimizar a monitorização terapêutica durante a gravidez, estabelecendo uma gama de valores laboratoriais de referência específicos para a FT4 durante a gravidez e uma gama de valores trimestrais de referência específicos para a TSH sérica. Uma vez normalizados os resultados das provas de função tiroideia com o tratamento, estas mulheres grávidas devem ser testadas a cada 6C8 semanas. Se os resultados das provas de função tiroideia continuarem a ser anormais, a dose de tiroxina deve ser ajustada e voltar a ser testada após 30 dias, etc., até que os resultados das provas de função tiroideia estejam normais. Cerca de quatro semanas ou mais após o parto, a maioria das doentes terá de reduzir a dose de tiroxina durante a gravidez. Deve ter-se em conta que as mulheres grávidas com evidência de autoimunidade da tiroide correm o risco de desenvolver tiroidite pós-parto (PPT), pelo que é importante continuar a monitorizar a função tiroideia durante pelo menos seis meses após o parto. Nas mulheres grávidas cujo hipotiroidismo só é diagnosticado após o primeiro trimestre, há indícios de que as crianças nascidas dessas mulheres podem sofrer de problemas de inteligência e capacidade cognitiva. O consenso atual é que a função tiroideia materna é rapidamente normalizada pela administração de tiroxina para manter o curso da gravidez. Apesar disso, é pouco provável que os futuros pais fiquem totalmente tranquilos e continuem preocupados com as potenciais lesões cerebrais do seu filho, que podem ter ocorrido se o hipotiroidismo intrauterino grave persistir durante um período de tempo prolongado. 9. conclusão Como o hipotireoidismo pode potencialmente prejudicar o neurodesenvolvimento do feto e aumentar a incidência de aborto espontâneo e parto prematuro, a prevenção do hipotireoidismo materno (e fetal) é de suma importância. 10 Recomendações das directrizes (1) É sabido que tanto o hipotiroidismo materno como o fetal podem ter efeitos graves no feto. Por conseguinte, o hipotiroidismo materno deve ser evitado (para o OH, o nível de recomendação da USPSTF é A; evidência moderada. GRADE: 1). Recomenda-se a procura de casos-alvo na primeira consulta de acompanhamento pré-natal (o nível de recomendação da USPSTF é B; evidência moderada. GRADE: nível 2 ). (2). Se o hipotiroidismo tiver sido diagnosticado antes da gravidez, recomenda-se que a dose de tiroxina previamente tomada seja ajustada para atingir um TSH pré-gravidez inferior a 2,5 mUI/L (o nível recomendado pela USPSTF é I; evidência fraca. GRADE: Nível 2 ). (3). O aumento da dose de tiroxina é frequentemente necessário às 4-6 semanas de gestação e pode ter de ser aumentado em 30-50% (o nível recomendado pela USPSTF é A; boa evidência. GRADE: Nível 1 ) (4). Se a OH tiver sido diagnosticada durante a gravidez, os testes à tiroide devem ser normalizados o mais rapidamente possível. A dosagem de tiroxina deve ser alcançada o mais cedo possível para normalizar a função tiroideia e, posteriormente, os níveis séricos de TSH devem ser mantidos a menos de 2,5 mI/L no primeiro trimestre (ou a menos de 3 mI/L nos trimestres médio e final) ou a menos do que o intervalo de valores de referência específicos do trimestre de TSH normal. A FA deve ser testada uma vez a cada 30-40 dias (o nível recomendado pela USPSTF é A com boa evidência. GRADE: 1 ). (5). As doentes com doença autoimune da tiroide (TAI) que têm uma função tiroideia normal nas fases iniciais da gravidez correm o risco de desenvolver hipotiroidismo e devem ser monitorizadas para detetar níveis de TSH acima do limite superior do intervalo normal (nível recomendado pela USPSTF: A, boa evidência. GRADE: Nível 1 ). (6). Os resultados demonstraram uma forte correlação entre a HSC (concentrações séricas de TSH acima do limite superior do normal, FT4 normal) e maus resultados maternos e da descendência. Os resultados demonstraram que a terapêutica com tiroxina melhora os resultados obstétricos, mas não foram demonstradas alterações a longo prazo no desenvolvimento neurológico da descendência. Dito isto, os potenciais benefícios obtidos com a terapêutica com tiroxina superam os potenciais riscos, pelo que o painel recomenda a terapêutica de substituição com tiroxina para as mulheres grávidas com HSC. (Para os resultados obstétricos, o nível de recomendação da USPSTF é B, evidência moderada. GRADE: Grau 1; para os resultados de neurodesenvolvimento, o nível de recomendação da USPSTF é I, evidência fraca. GRADE: muito baixo). (7). Após o parto, a maioria das mulheres grávidas com hipotiroidismo terá de reduzir a dose de tiroxina tomada durante a gravidez (o nível de recomendação da USPSTF é A, boa evidência. GRADE: Nível 1 ).