China Oncology Times: Compreender o mecanismo específico da neovascularização no cancro do pulmão é muito importante para encontrar os alvos adequados para inibir a vasculatura tumoral e assim desenvolver terapias anti-câncer de pulmão eficazes. Por favor, dê-nos uma visão geral do processo e mecanismo de neovascularização no cancro do pulmão. Director Yuan-Sheng Zang: A neovascularização do cancro do pulmão é um importante factor impulsionador do processo de desenvolvimento e progressão do cancro do pulmão. Desde que Folkman propôs a hipótese da neovascularização tumoral em 1971, foram feitos vários avanços no estudo do mecanismo da neovascularização do cancro do pulmão. Primeiro, a geração de neovascularização do cancro do pulmão é um processo complexo que envolve múltiplas células e factores, envolvendo células como as células cancerosas do pulmão, células endoteliais vasculares, células musculares lisas vasculares, fibroblastos, pericitos, células inflamatórias, e matriz extracelular, etc. Os factores envolvidos incluem o factor hipóxia-induzível (HIF), o factor de crescimento endotelial vascular (VEGF)/fórmula VEGF (VEGFR), e o factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGF)/fórmula PDGF (PDGFR), o factor de crescimento fibroblástico (FGF)/fórmula FGF (FGFR), Delta ligand 4 (DLL4/Notch), etc. O processo específico é que o crescimento local de células cancerosas do pulmão leva à hipoxia local, que activa o HIF, que activa ainda mais o processo de angiogénese subsequente; a cascata VEGF/VEGFR desempenha o papel principal; PDGF/PDGFR tem um papel na integridade e função da neovascularização, e tem um efeito sinérgico na família VEGF; FGF/FGFR tem um papel na FGF/FGFR tem um papel na integridade neovascular, e a via DLL4/Notch tem um efeito de feedback negativo na neovascularização. Em segundo lugar, está bem estabelecido que, à semelhança da neovascularização noutros tumores, a neovascularização no cancro do pulmão difere significativamente dos vasos normais em termos de morfologia e função, mostrando desorganização, distribuição desigual, morfologia distorcida, má maturação, falta de células de suporte, e hipoxia ou hipoxia local. Mais uma vez, foram feitos progressos com medicamentos que visam principalmente a neovascularização no cancro do pulmão. Um destes anticorpos, bevacizumab, que visa o VEGF, demonstrou ter benefícios significativos na melhoria da sobrevivência sem progressão (PFS) e da sobrevivência global (OS) em doentes com cancro do pulmão com histologia não-química, bom estado físico (PS 0 a 1), sem metástases cerebrais, sem hemorragia ou trombose, e pode ser usado em combinação com quimioterapia de primeira linha à base de platina ou como terapia de manutenção para doentes com doença avançada. Além disso, novos anticorpos contra VEGF, tais como Ramucirumab e Aflibercept, estão a ser estudados em ensaios clínicos para o tratamento do cancro do pulmão, com resultados promissores dos estudos iniciais. No entanto, vale a pena salientar que os inibidores de pequenas moléculas que visam factores relacionados com a angiogénese no cancro do pulmão, tais como Sorafinib e Sunitinib, que visam VEGFR/PDGFR, Brivanib, que visam VEGFR/FGFR, Nintedanib, que visam VEGFR/PDGFR/FGFR Vandetanib, etc, que visam VEGF4/EGFR, não alcançaram resultados de estudo positivos que apoiem a sua aplicação clínica, enquanto que apenas o inibidor endotelial vascular humano recombinante Endostadin (Endo), em combinação com o regime NP para o cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC), alcançou o benefício de sobrevivência. China Oncology Times: Desde os anos 60, tem sido tentada a despistagem em casa e no estrangeiro para se conseguir um diagnóstico precoce do cancro do pulmão e assim reduzir a taxa de mortalidade do cancro do pulmão. Por favor, fale sobre os novos progressos no rastreio do cancro do pulmão nos últimos anos. O Director Zang Yongsheng: Como ainda não é possível alterar os factores intrínsecos da tumorigenese e os factores extrínsecos da tumorigenese a curto prazo, tem sido um ponto quente da investigação em oncologia no país e no estrangeiro para detectar mais doentes com cancro do pulmão numa fase precoce através do rastreio, para que possam ter uma oportunidade de serem curados. Nesta área, o US Clinical Large-Sample Trial (NLST) publicado no New England Journal of Medicine em 2011 descobriu que a TCLP de baixa dose reduziu a mortalidade por cancro do pulmão em 20% e a mortalidade por todas as causas em 6% em comparação com as radiografias simples do tórax após um estudo de seguimento de 5 anos de quase 60.000 pessoas, o que encorajou a comunidade oncológica a adoptar a TCLP para rastrear o cancro do pulmão em fase inicial. Isto encorajou a comunidade oncológica a ter confiança na utilização da TCLD para o rastreio do cancro do pulmão em fase inicial. Ao mesmo tempo, o estudo também descobriu que mais de 90% dos nódulos rastreados acabaram por ser confirmados como lesões benignas, e 0,08% dos sujeitos morreram devido a procedimentos como punção, cirurgia, e outros meios de obtenção de tecido patológico, levantando preocupações na comunidade oncológica sobre o potencial de sobre-diagnóstico, sobretratamento, desperdício de recursos, e medo psicológico. No que diz respeito aos prós e contras do rastreio do cancro do pulmão precoce, vale a pena discutir os seguintes pontos: primeiro, o estudo NLST foi realizado nos Estados Unidos, e as diferenças étnicas merecem atenção; segundo, a poluição do ar é um importante factor causal do cancro do pulmão, e os pacientes com poluição do ar como causa primária apresentam mais frequentemente pequenas lesões pulmonares nodulares do que os que fumam como causa primária, considerando as diferenças significativas entre a China e os Estados Unidos em termos de poluição do ar. Mais uma vez, não se sabe que percentagem de nódulos pulmonares examinados por LDCT são benignos em diferentes áreas da China com diferentes níveis de poluição atmosférica, se a mesma percentagem é superior a 90%, ou se a percentagem de benignos está inversamente relacionada com o estado de poluição atmosférica. Por conseguinte, é importante realizar estudos relevantes na China para clarificar as respostas às perguntas acima mencionadas. Deve também notar-se que o efeito cancerígeno causado pela poluição atmosférica pode demorar 5 a 10 anos, portanto, é também necessário actualizar dinamicamente as respostas às perguntas acima mencionadas. Notícias sobre o cancro na China: Apesar da melhoria contínua da cirurgia, quimioterapia, radioterapia e terapia molecular direccionada, o prognóstico dos pacientes com cancro do pulmão avançado ainda é pobre; a taxa de sobrevivência de 5 anos dos pacientes ainda é de apenas 16,6%, e a procura de novas estratégias para o tratamento do cancro do pulmão tornou-se hoje em dia o foco da investigação. Com o desenvolvimento da imunologia tumoral e das técnicas de biologia molecular, a imunoterapia dos tumores tem recebido grande atenção. Pode dar-nos a sua opinião sobre os últimos progressos da imunoterapia para o cancro do pulmão? O Director Zang Yongsheng: A imunoterapia para o tumor passou por duas fases estratégicas. A primeira fase estratégica na fase inicial consiste em aumentar o número de células de ataque imunitário por vários meios, ou seja, aumentar o número de “forças amigas”, representadas pela tecnologia de células assassinas induzidas por citocinose (CIK). A segunda fase da estratégia recente é desmantelar o mecanismo de protecção imunitária das células tumorais, ou seja, remover a resistência do “exército inimigo”, que é representada pela tecnologia de bloqueio Checkpoint. Após anos de investigação, acredita-se agora que a tecnologia CIK é eficaz em tumores relacionados com a imunidade, tais como melanoma e cancro do rim, enquanto a sua aplicação no cancro do pulmão ainda está à espera de provas médicas baseadas em provas mais fortes. Nos últimos anos, a modulação dos pontos de controlo imunitário tem sido um tema quente na investigação do cancro do pulmão, com dois focos “estrela”: a morte programada (PD)-1 receptor (PD1) e o seu ligando (PD-L1), e o antigénio associado ao linfócito T citotóxico 4 (CTLA-4). Em suma, tanto o PD1/ PD-L1 como o CTLA-4 inibem a proliferação de células T específicas do antigénio tumoral e o seu ataque às células tumorais, e a utilização de anticorpos correspondentes para bloquear o PD1/ PD-L1 e o CTLA-4 pode inverter este efeito. Estudos demonstraram que o Nivolumab tem uma taxa de eficácia objectiva (ORR) de 18% em NSCLC, com uma ORR de 12% em carcinoma não-químico e 33% em carcinoma escamoso, e que o Nivolumab pode prolongar a sobrevivência de doentes com NSCLC avançado. sobrevivência de doentes com NSCLC avançado e tem um melhor perfil de segurança. Considerando que nos últimos anos, tanto a quimioterapia como as terapias direccionadas fizeram muitos progressos no tratamento do cancro do pulmão não-quamoso, o Nivolumab pode tornar-se um novo “favorito” após o paclitaxel ligado à albumina para o cancro do pulmão escamoso, que é um “favorito perdido”. O estudo também mostrou que Nivolumab é um novo “favorito” para o cancro do pulmão. Estudos adicionais mostraram que a administração sequencial de Ipilimumab além de paclitaxel em combinação com carboplatina no cancro do pulmão melhora significativamente a sobrevivência imunitária sem progressão (irPFS) e a melhor taxa efectiva global relacionada com a imunidade (irBORR), significativamente melhor do que paclitaxel em combinação apenas com carboplatina, e ainda melhor do que paclitaxel em combinação com carboplatina em combinação com Ipilimumab. Utilização síncrona. Embora o número de estudos publicados sobre o Ipilimumabe seja relativamente pequeno, a sua aplicação é promissora. É de notar que a investigação sobre a modulação dos pontos de controlo imunitário para o cancro do pulmão está ainda na sua infância, e uma estimativa optimista é que esta fase da investigação é semelhante à fase da investigação sobre o EGFR TKI para o cancro do pulmão há mais de uma década. Tal como a investigação recente sobre o EGFR TKI para o cancro do pulmão respondeu a um grande número de questões que precisamos de saber, a investigação sobre a terapia modulada do ponto de controlo imunitário para o cancro do pulmão também precisa de responder a um grande número de questões: quando deve ser utilizada a terapia modulada do ponto de controlo imunitário, deve ser a primeira, segunda ou terceira linha? Deve ser utilizada sozinha ou em combinação? Quais são os melhores preditores para o rastreio da população e os preditores de eficácia? Qual é a linha de fundo da segurança? E assim por diante. É necessário um grande número de estudos prospectivos, randomizados e controlados para responder a cada pergunta. China Oncology News: Nos últimos dois anos, a terapia de manutenção para o cancro do pulmão tem sido um tema quente, qual é o estado da terapia de manutenção para o cancro do pulmão? Qual é o estado actual da terapia de manutenção para o cancro do pulmão? Actualmente, medicamentos como o pemetrexed e o docetaxel são aprovados para terapia de manutenção, pode falar-nos sobre a aplicação destes medicamentos na terapia de manutenção? Director Zang Yongsheng: Devido aos relativamente poucos regimes eficazes para o cancro do pulmão de pequenas células (SCLC) e à sua fraca eficácia, é prematuro explorar a terapia de manutenção para pacientes com SCLC. Em vez disso, a terapia de manutenção é um problema de decisão de tratamento que um grande número de pacientes de NSCLC tem de enfrentar. A terapia de manutenção é alcançada continuando a dar um agente quimioterápico do regime original numa base cíclica, ou seja, a mesma terapia de manutenção de medicamentos, ou continuando a dar outro agente quimioterápico numa base cíclica, ou seja, alternar a terapia de manutenção, com base na conclusão de 4-6 ciclos de quimioterapia de primeira linha em pacientes com NSCLC. O objectivo da terapia de manutenção é o de prolongar a sobrevivência dos pacientes. Um grande número de agentes quimioterápicos para o cancro do pulmão foram submetidos a estudos de co-manutenção de medicamentos, culminando no estudo PARAMOUNT, que confirmou que a co-manutenção de medicamentos pemetrexos prolongou significativamente PFS e OS em pacientes com cancro do pulmão não-químico, enquanto que a co-manutenção de medicamentos com gemcitabina e paclitaxel não resultou num benefício de sobrevivência para os pacientes. Na área da manutenção com troca de medicamentos, o estudo SATURN confirmou que o erlotinib prolongou o PFS e o OS em doentes com cancro de pulmão não-químico, enquanto que o estudo INFORM, o estudo JMEN e o estudo Fidias confirmaram que o gefitinib, o pemetrexed e o docetaxel prolongaram o PFS em doentes com cancro de pulmão, respectivamente, enquanto que o seu prolongamento do OS não atingiu diferenças significativas apesar dos dados dominantes. É com base nestas conclusões que as directrizes da NCCN aprovaram preventivamente o pemetrexed para tratamento de manutenção com o mesmo medicamento e o erlotinib para tratamento de manutenção com um interruptor. Deve acrescentar-se que estudos como o E4599 e POINTBREAK realizados nos últimos anos confirmaram que a terapia de manutenção concomitante com bevacizumab melhora a PFS em pacientes com cancro do pulmão não-químico, com o estudo E4599 a sugerir também que o bevacizumab pode prolongar a OS. Apesar dos muitos avanços no campo da terapia de manutenção para o cancro do pulmão, no entanto, o rigor da concepção do estudo em relação a estudos anteriores de terapia de manutenção, o Contudo, o rigor e a racionalidade da concepção do estudo de estudos anteriores de manutenção tem sido um tema quente de discussão entre os oncologistas. Por exemplo, são suficientes 4 ciclos de quimioterapia de primeira linha antes da terapia de manutenção, e a conclusão de 6 ciclos de quimioterapia de primeira linha torna os dados dos benefícios de sobrevivência para a terapia de manutenção menos “glamorosos”? Foram os pacientes de controlo no ensaio de manutenção tratados adequadamente, especialmente considerando que o grupo de controlo no ensaio teve de esperar até que a lesão progredisse de acordo com os critérios RECIST antes de administrar o medicamento, quando muitos pacientes já tinham perdido a quimioterapia devido a uma progressão significativa e deterioração das PS? etc.