Nos últimos anos, as terapias contra o cancro alvo aprovadas pela FDA têm aumentado, em particular para os tumores malignos hematológicos. Em 2014, quatro dos 10 novos medicamentos molecularmente alvo para o tratamento de cancros do sangue foram aprovados pela FDA: blinatumomab (leucemia linfoblástica aguda ALL), belinostat (linfoma periférico de células T), idelalisib e O ibrutinib foi inicialmente aprovado pela FDA para o tratamento do linfoma de células da manga em 2013, enquanto o obinutuzumab e o ofatumumab foram também aprovados para o tratamento da LLC recentemente diagnosticada. A partir de 2015, a FDA aprovou quatro novas terapêuticas para o tratamento de doenças malignas hematológicas, incluindo brentuximab vedotin (linfoma de Hodgkin), carfilzomib em combinação com lenalidomida + dexametasona (mieloma múltiplo recidivante), panobinostat em combinação com bortezomib + dexametasona (mieloma recidivante), e ibrutinib (macroglobulinemia de Waldenström). Num futuro próximo, espera-se que a tecnologia genética, as novas terapias combinadas e a otimização da terapia genética com células T de recetor de antigénio quimérico (CAR) beneficiem anualmente 162 000 doentes com cancros do sangue. Por conseguinte, antes da 57.ª reunião anual da Sociedade Americana de Hematologia (ASH) (5-8 de dezembro, Orlando, Florida), a ASCO Post organizou uma conferência em que participaram três delegados do congresso (Prof. David A. Williams, Prof. Michael E. Williams e Prof. S. Vincent Rajkumar) e que se centrou nos seguintes temas Os recentes avanços na investigação do cancro do sangue e as perspectivas para os próximos 10 anos foram discutidos da seguinte forma: ASH 2015 Em primeiro lugar, o Professor David Williams deu uma breve panorâmica dos avanços clínicos que serão apresentados no Congresso ASH deste ano. Professor David Williams: Este congresso conta com a participação de aproximadamente 25 000 hematologistas e contém mais de 6 000 resumos, pelo que será uma reunião de investigação básica com repercussões variadas, bem como uma reunião de translação e uma reunião de investigação clínica. Espera-se que o congresso dê a conhecer os avanços em curso nas terapias direccionadas para o linfoma, a leucemia e o mieloma. Além disso, o congresso demonstrará as melhorias nas terapias direccionadas em combinação com terapias convencionais/novas imunoterapias. Naturalmente, o congresso também nos apresentará as assinaturas genéticas destas doenças, e eu pessoalmente acredito que as mutações genéticas podem contribuir para os avanços no tratamento dos cancros hematológicos – particularmente na avaliação da resistência ao tratamento – ajudando-nos assim a tratar os doentes com maior precisão. Temos vindo a explorar as assinaturas genéticas destas doenças, o que nos permitirá selecionar melhor os doentes que respondem bem ou mal às terapias orientadas, permitindo-nos assim encontrar terapias alternativas mais adequadas. Ao mesmo tempo, penso que estas vantagens irão melhorar o prognóstico e reduzir os efeitos adversos relacionados com o tratamento e os efeitos secundários a longo prazo. Novas perspectivas Como encara a prevenção, a deteção, o diagnóstico e o tratamento dos tumores hematológicos na sua própria perspetiva? D. Williams: Descobrimos que certas mutações parecem prever o desenvolvimento de leucemia, recaídas e resistência ao tratamento nos doentes. M. Williams: Estes avanços estão atualmente a avançar em duas direcções. Uma é a otimização do diagnóstico, o que significa uma melhor compreensão da heterogeneidade dos tumores hematológicos a nível molecular e celular. Há também uma compreensão mais profunda dos marcadores tumorais e da previsão da evolução individualizada da doença. Os novos avanços que conhecemos atualmente podem ajudar-nos a criar terapias adaptadas ao risco para uma vasta gama de tumores hematológicos, como o linfoma, a LLC e o mieloma múltiplo, conduzindo a um melhor prognóstico para os doentes. Rajkumar: No caso do mieloma múltiplo, o principal objetivo é o diagnóstico precoce e o tratamento inicial antes de ocorrerem lesões nos órgãos e nos ossos. No passado, quando as opções de tratamento eram limitadas, só tratávamos o mieloma se nos apercebêssemos que tinham ocorrido lesões nos órgãos terminais. Atualmente, por outro lado, as nossas opções de tratamento são tão eficazes e também previnem complicações que não faz sentido tratar inicialmente após a ocorrência de uma complicação, especialmente uma complicação extremamente grave, como uma fratura grave ou insuficiência renal. Por conseguinte, nos próximos anos, a atenção deve centrar-se nos biomarcadores que podem ajudar a diagnosticar o mieloma múltiplo e a iniciar um tratamento precoce. Entretanto, a conferência irá mostrar-nos ensaios clínicos que exploram a forma de retardar ou parar a progressão da doença em doentes com mieloma múltiplo negativamente aceso. Sequenciação de genes Como é que se entende a sequenciação de genes neste tipo de doença? Por exemplo, novas mutações, subtipos e respectivas estratégias de tratamento. Professor D. Williams: Estamos agora a analisar uma série de novas mutações na leucemia e estamos também a explorar a forma como os genes podem ser utilizados para prever a remissão do tratamento e o prognóstico da doença, bem como os factores de risco para efeitos secundários e mau prognóstico. Em termos de novos tratamentos para a leucemia, há vários aspectos da terapia genética que têm sido aplicados ao tratamento da leucemia. Em primeiro lugar, a modernização das terapias genéticas que visam as células estaminais hematopoiéticas alargou as suas indicações. Atualmente, metade das doenças já pode beneficiar da terapia genética com células estaminais e parece poder ser curada. A seguir, opções de tratamento que antes não eram consideradas podem também ser aprovadas para estas doenças. Em segundo lugar, a identificação de novos alvos pode levar à construção de células CAR-T capazes de reconhecer proteogénios específicos nas células tumorais. Até à data, o maior sucesso tem sido a aplicação de células CAR-T que visam o CD19 no domínio da leucemia de células B. São também reconhecidos vários outros antigénios que podem ser aplicados em imunoterapia, o que é objeto de alguma investigação básica atual. Por conseguinte, a exploração contínua da imunoterapia, a construção de células CAR-T e a molecularidade dos tumores contribuirão para o desenvolvimento de medicamentos de precisão. Professor M. Williams: Relativamente aos linfomas, reconhecemos agora subtipos moleculares que estão intimamente relacionados com a clínica. O linfoma difuso de grandes células B é um bom exemplo. Existem atualmente dois subtipos principais da doença, um centrado no germe e o outro centrado no anaplásico. O prognóstico dos doentes varia consoante as diferentes opções de tratamento, como o R-CHOP ou o EPOCH-R ajustado. Além disso, embora o tipo não centrado no crescimento das grandes células B difusas tenha um pior prognóstico, este subtipo é mais sensível a alguns dos medicamentos mais recentes (por exemplo, lenalidomida, ibrutinib e inibidores do proteasoma). Por conseguinte, este facto levou à integração destes fármacos na terapêutica inicial. Algumas descobertas iniciais mostraram que a integração da lenalidomida no R-CHOP elimina os efeitos adversos do subtipo de células B sem centro de crescimento, e espera-se que a combinação se torne uma terapia de rotina para o linfoma difuso de grandes células B. Rajkumar: Citogeneticamente, existem pelo menos seis subtipos de mieloma. E cada um destes subtipos tem uma apresentação clínica, uma evolução clínica, uma resposta à terapêutica e um prognóstico únicos. O mieloma é uma doença rara e os ensaios clínicos para cada subtipo têm sido difíceis de realizar. No entanto, esclarecemos que certos subtipos específicos de mieloma respondem melhor a certas terapias específicas. Por exemplo, os doentes com alto risco de mieloma t(4;14) respondem bem ao bortezomib e requerem uma terapêutica de manutenção com bortezomib após o transplante de medula óssea; a terapêutica de manutenção com bortezomib melhora a sobrevivência global em doentes com mieloma del17p; e os doentes com mieloma com cromossomas trissómicos são muito sensíveis à lenalidomida. Como resultado, podemos agora adaptar o regime de tratamento do mieloma múltiplo ao seu tipo citogenético. Normalmente, a hibridização in situ por fluorescência (FISH) é utilizada principalmente para o diagnóstico da doença, mas atualmente esta técnica e uma série de novas abordagens genéticas estão a ser cada vez mais utilizadas para prever o prognóstico e selecionar tratamentos para o mieloma múltiplo. Através de uma série de estudos, estamos a compreender cada vez melhor as anomalias genéticas do mieloma múltiplo. Embora existam atualmente muitas mutações frequentes, cada uma ocorre apenas num número muito reduzido de doentes, mas existem algumas – como a mutação BRAFV600E que foi encontrada em 5% dos doentes com mieloma múltiplo. Os doentes com mutações BRAF foram tratados com verofenib, que produziu remissões sustentadas. Atualmente, estamos a tentar obter doentes com mieloma a partir da análise do ensaio MATCH, o que nos permitirá definir novas opções de tratamento orientado. No que respeita às novas terapêuticas, também se registaram progressos consideráveis e muitas foram aprovadas pela FDA. Estudos relevantes esclareceram a atividade de pelo menos três inibidores do proteassoma no tratamento do mieloma múltiplo: ixazomib, oprozomib e marizomib. Embora nos congratulemos com a chegada destes novos medicamentos, as melhorias limitadas à mesma classe de medicamentos não constituem grandes avanços. É por isso que é mais importante desenvolver medicamentos com mecanismos de ação diferentes dos conhecidos atualmente. De seguida, pelo menos 2 anticorpos monoclonais anti-CD38 foram aprovados pela FDA. Um deles é o elotuzumab – utilizado em combinação com lenalidomida + dexametasona para melhorar significativamente a remissão e a sobrevivência livre de progressão em doentes com mieloma refratário/recorrente. Outro é o daratumumab – um anticorpo monoclonal anti-CD38 humano que é altamente eficaz como agente único no tratamento do mieloma refratário/recorrente. Além disso, existem vários novos inibidores da cinase baseados nas proteínas do ciclo celular que demonstraram atividade no tratamento do mieloma recorrente com um único agente; venetoclax – um inibidor seletivo de Bcl-2, LGH447 – um inibidor da cinase Pan-Pim e filanensib – inibidor da cinesina do fuso. Muitos destes medicamentos demonstraram efeitos sinérgicos significativos em combinação com agentes activos conhecidos no tratamento do mieloma múltiplo. No entanto, devido à atividade significativa dos agentes únicos na doença refractária/recorrente, estes fármacos acima mencionados são preferidos, especialmente o elotuzumab. Além disso, os inibidores das células CAR-T, os inibidores do ponto de controlo imunitário e outros fármacos imunomoduladores deste tipo também atraíram a atenção de muitos investigadores. Muitos estudos demonstraram que as células CAR-T podem neutralizar diretamente os antigénios de maturação das células B. Além disso, estão em curso estudos relacionados com os inibidores dos pontos de controlo. O tempo dirá até que ponto a imunoterapia é eficaz no tratamento do mieloma múltiplo. A partir de 2015, a FDA aprovou quatro novas terapias para o tratamento de doenças malignas hematológicas, incluindo brentuximab vedotin (linfoma de Hodgkin), carfilzomib em combinação com lenalidomida+ dexametasona (mieloma múltiplo recidivante), panobinostat em combinação com bortezomib+ dexametasona (mieloma múltiplo recidivante) e ibrutinib (macroglobulinemia de Waldenström).