A porção N-terminal da proteína que codifica o microtubo associado à proteína 4 (EML4) em equinodermos é fundida ao domínio estrutural intracelular da tirosina cinase do linfoma cinase mesenquimatoso (ALK) e rearranjos ao EML4-ALK, resultando na expressão aberrante da tirosina cinase. A fusão de rearranjo EML4-ALK foi detectada pela primeira vez pela Soda em 2007 em amostras pós-operatórias de pacientes com cancro do pulmão de células não pequenas. Desde então, tem sido relatada nos Estados Unidos, Japão, Coreia e Hong Kong, China, mas a taxa de detecção positiva de EML4-ALK em NSCLC não seleccionado é baixa, cerca de 1,5-6,7%. Para melhorar a taxa de detecção deste gene de fusão, Shaw et al. estabeleceram o estudo para inscrever pacientes que tinham de ter duas ou mais das seguintes características: mulher, asiática, não ou apenas uma pequena história de tabagismo, e adenocarcinoma. Os resultados mostraram que 19 dos 141 pacientes (13%) eram EML4-ALK positivos, e as taxas de positividade EML4-ALK chegaram aos 22% e 33% para não fumadores ou apenas fumadores ligeiros/e aqueles sem mutações EGFR, respectivamente, que é a taxa de detecção EML4-ALK mais elevada reportada até à data. Os resultados deste estudo sugerem que o rastreio EML4-ALK deve ser focalizado, e que estas populações EGFR-TKI-vantagens mas insensíveis podem abrigar novos eventos moleculares e podem ser a população alvo de futuras terapias orientadas para o ALK na prática clínica. A partir dos resultados de estudos anteriores e dos dois trabalhos acima mencionados, não houve grandes diferenças entre as populações orientais e ocidentais ou entre diferentes raças e países em doentes positivos à fusão EML4-ALK, e as características clinicopatológicas foram semelhantes. Quanto às diferenças demonstradas por idade e sexo nos estudos de um único centro, é necessário verificar em mais amostras. O estado actual da investigação EML4-ALK e digno de atenção são: 1. Se diferentes tipos de genes de fusão têm diferentes características clínicas e resposta e prognóstico do tratamento EML4-ALK é causado pela inserção do braço curto do cromossoma 2, e vários tipos de variantes foram identificados até agora. O estudo de Takahashi et al. do Japão identificou novos tipos de genes de fusão, mas o número de casos era pequeno e não reflectia mais informação, por isso estamos ansiosos por esclarecer se os diferentes tipos de genes de fusão têm características clínicas e resposta e prognóstico de tratamento diferentes à medida que a população de testes se torna mais extensa no futuro. 2. Estudo retrospectivo monocêntrico O estudo de Takahashi et al. incluiu mais de 300 doentes para testes, que é a maior análise de amostra relatada até à data. No entanto, a grande maioria dos estudos anteriores foram estudos retrospectivos de um único centro. A fim de evitar o enviesamento causado por desequilíbrios étnicos, geográficos e clínicos, são urgentemente necessários no futuro estudos prospectivos multicêntricos e de grandes amostras. 3, diferentes métodos de ensaio em cada centro Tal como todas as fases iniciais dos indicadores de ensaio, devemos analisar cuidadosa e objectivamente as diferenças nos resultados devido a diferentes métodos de ensaio em cada centro, e optimizar as melhores técnicas de ensaio a partir deles, e padronizá-los e popularizá-los o mais rapidamente possível para tornar os resultados comparáveis. O valor prognóstico do EML4-ALK tem ainda de ser determinado. O impacto prognóstico do EML4-ALK no NSCLC necessita de uma observação mais profunda devido ao curto tempo de seguimento para casos em fase inicial e ao tratamento diversificado e complexo para casos em fase tardia. 5. Se o EML4-ALK é um evento molecular separado ou associado Em 2007, investigadores japoneses descobriram que os rearranjos cromossómicos formados pela fusão dos genes ALK e EML4 em alguns adenocarcinomas poderiam levar a um adenocarcinoma pulmonar. Então perguntamo-nos se a positividade do EML4-ALK é uma causa ou uma consequência do adenocarcinoma pulmonar? E será a recombinação do tipo EGFR e K-ras wild com o gene EML4-ALK uma necessidade do mesmo evento molecular ou uma coincidência de diferentes eventos moleculares? As perguntas acima também requerem o teste de outros indicadores moleculares além do EML4-ALK numa população mais vasta (incluindo diferentes raças, idades, géneros, tipos patológicos e diferentes fases da doença) para descobrir e revelar a natureza destes diferentes eventos moleculares e as suas associações entre si. Embora os estudos existentes mostrem que a proporção de doentes positivos portadores de EML4-ALK em NSCLC não selectivos é baixa, devido às suas características clínicas e patologia molecular únicas, não é demasiado chamar-lhe um evento molecular com pequena probabilidade e grande significado, e o seu significado clínico e os seus conhecimentos de investigação são os seguintes: 1. As características clínicas dos pacientes EML4-ALK positivos são semelhantes às dos mutantes EGFR, mas os primeiros não beneficiam da terapia orientada para EGFR -TKI. Portanto, para pacientes a serem tratados com TKI, o estado de mutação KRAS pode ser testado primeiro, e os testes de mutação EGFR podem ser realizados para pacientes KRAS-negativos depois de excluir os positivos; se a mutação EGFR for positiva, a terapia TKI é seleccionada, e os negativos continuam com os testes EML4-ALK; se os EML4-ALK-positivos, a terapia orientada contra ALK precisa de ser tentada. Assim, acreditamos que o EML4-ALK é mais um enriquecimento e melhoria da detecção gradual de variantes genéticas no NSCLC, e esperamos que, com base nesta identificação sistemática e refinada, os pacientes com características moleculares diferentes possam receber o tratamento mais individualizado. 2. Com um alvo e mecanismo de acção claros, o Crizotinib (PF02341006), um pequeno inibidor de moléculas que visa o gene ALK, demonstrou uma boa eficácia nos ensaios clínicos da fase I. Na recentemente concluída 46ª Reunião Anual da ASCO, Bang et al. relataram os resultados de um ensaio clínico de Crizotinib em NSCLC avançado. O estudo utilizou a hibridação in situ por fluorescência (FISH) para detectar pacientes portadores de fusões ALK. Foram inscritos 82 pacientes com NSCLC portadores de fusões ALK, com um número mediano de três tratamentos prévios. Todos os pacientes receberam Crizotinib 250 mg por via oral, e os resultados mostraram uma taxa de remissão objectiva de 57% com uma duração de remissão de 1-15 meses. >A taxa de 8 semanas de controlo da doença (DCR) foi de 87%, e aproximadamente 72% dos pacientes não tiveram qualquer progressão da doença aos 6 meses. Os investigadores concluíram que o tratamento com Crizotinib tem uma elevada taxa de remissão e um bom perfil de segurança em pacientes MSCLC portadores do gene de fusão EML4-ALK. Vários ensaios clínicos relacionados com o Crizotinib estão actualmente em curso, e aguardamos com expectativa a libertação precoce de outro novo membro de terapias com alvo molecular. Em comparação com outros alvos moleculares e medicamentos visados, a jornada de investigação do EML4-ALK está apenas a começar, e embora ainda haja muito trabalho a fazer, estamos realmente entusiasmados e satisfeitos com os resultados disponíveis. Em apenas alguns anos, concluímos a viagem de quase 40 anos de EGF→EGFR→EGFR-TKI. Temos razões para acreditar que o gene de fusão EML4-ALK, como outro marcador molecular do cancro do pulmão com características clínicas únicas, indica que a terapia orientada contra o ALK conduzirá a um tratamento individualizado mais preciso e eficaz do cancro do pulmão e tornar-se-á gradualmente maduro e perfeito.