1. Escolha do regime de quimioterapia e da modalidade de tratamento no tratamento de primeira linha A quimioterapia interna tem sido o tratamento padrão para o NSCLC avançado. Estudos clínicos e meta-análises anteriores mostraram que a quimioterapia com base na platina pode prolongar significativamente a sobrevivência do paciente, reduzir os sintomas e melhorar a qualidade de vida em comparação com a melhor terapia de apoio. Os regimes de terceira geração constituídos por dois medicamentos de neoplatina contendo platina, tais como PTX + DDP, TXT + DDP, GEM + DDP, PTX + CBP, e NVB + DDP são actualmente os regimes de quimioterapia de primeira linha comummente utilizados para NSCLC avançados, com uma eficiência de 25% a 40%, tempo de progressão (TTP) de 4 a 6 meses, e tempo médio de sobrevivência (MST) de cerca de 8 a 10 meses. No entanto, estudos recentes sugerem que a eficácia da quimioterapia só na medicina interna parece ter atingido um chamado “platô”, e é difícil melhorar ainda mais a eficácia e o prognóstico, independentemente do tipo de medicamento, do modo de administração, da intensidade da dose e do ajuste do curso do tratamento. Isto parece reflectir-se no estudo ECOG1594. Por conseguinte, todos estes regimes estão disponíveis nas directrizes NCCN como opções de primeira linha para pacientes com NSCLC avançado, com a lógica de selecção individualizada baseada principalmente no impacto potencial das diferenças de toxicidade e efeitos secundários na tolerabilidade do paciente. Na prática clínica, é claro que considerar a terapia individualizada apenas com base na tolerância do paciente está longe de ser adequada e inevitavelmente altamente piscante em relação à população NSCLC avançada extremamente heterogénea. A selecção racional do tratamento individualizado é mais importante para alcançar a melhor eficácia com base na segurança. Estudos recentes lançaram alguma luz sobre a selecção individualizada de regimes de quimioterapia de primeira linha e modalidades de tratamento para NSCLC avançados. Em primeiro lugar, ao nível da biologia molecular do próprio tumor do paciente, os resultados farmacogenómicos contribuíram directamente para a selecção de agentes quimioterápicos. dan et al. analisaram os perfis de expressão genética de 55 agentes quimioterápicos após tratamento utilizando 39 linhas de células tumorais e identificaram 50 genes associados à sensibilidade da quimioterapia, sugerindo que os marcadores genómicos podem ser utilizados como biomarcadores para prever a sensibilidade dos agentes quimioterápicos tumorais. 2006 Em 2006, Ken A Olaussen et al. estudaram a expressão ERCC1 em espécimes pós-operatórios de 761 pacientes NSCLC inscritos no estudo IALT, e este estudo retrospectivo descobriu que a sobrevivência prolongada da quimioterapia contendo platina no pós-operatório naqueles com baixa expressão ERCC1, mas não teve benefício significativo naqueles com alta expressão ERCC1, e que a expressão ERCC1 foi positivamente associada à resistência aos medicamentos da platina. R0SELL et al. estudaram 100 casos de NSCLC e descobriram que RRM1 estava associado à síntese de ADN, reparação e metabolismo de gemcitabina, enquanto ERCC1 estava associado à actividade de DDP, e os seus níveis de expressão estavam altamente correlacionados; os regimes de GP beneficiaram aqueles com baixa expressão de MRNA RRM1 ou baixa expressão de MRNA RRM1 e ERCC1, e a sobrevivência mediana foi significativamente mais longa (13,7 meses vs. 3,6 meses). ROSELL et al. concluíram que a expressão de RRM1 MRNA é um importante preditor de sobrevivência do paciente e pode ser usada como preditor de tratamento individualizado. Portanto, se alguns indicadores de tumores avançados de pacientes NSCLC em termos de farmacogenómica forem obtidos com antecedência, é altamente provável que orientem a selecção clínica de regimes razoáveis de tratamento de primeira linha. Em segundo lugar, ao nível das características clínicas dos pacientes, a individualização adicional tem sido difícil de implementar, uma vez que o foco tem sido principalmente nos escores de estado comportamental ECOG, enquanto que o estudo clínico prospectivo JMDB fase III foi o primeiro a demonstrar diferenças significativas na eficácia dos regimes de quimioterapia de primeira linha contendo platina para diferentes tipos histológicos de NSCLC avançados. O estudo comparou a eficácia e segurança do tratamento de primeira linha de NSCLC com pemetrex em combinação com cisplatina (AC) e gemcitabina em combinação com cisplatina (GC). Foram inscritos 1725 pacientes, e os resultados não mostraram diferença significativa na sobrevivência global entre os dois grupos, aos 10,3 meses, com PFS de 4,8 meses e 5,1 meses nos grupos AC e GC, respectivamente, e RR de 31% e 28%, respectivamente. Contudo, entre os 847 casos de adenocarcinoma pulmonar pré-estratificado, a sobrevivência mediana foi significativamente melhor no grupo AC do que no grupo GC, com 12,6 meses e 10,9 meses, respectivamente, mostrando uma diferença estatística, enquanto entre os 473 casos de cancro do pulmão escamoso, 9,4 meses no grupo AC e 10,4 meses no grupo GC tendeu a ser melhor neste último grupo, mas não mostrou uma diferença estatística. Como se viu nos resultados deste estudo, os pacientes com adenocarcinoma pulmonar avançado tratados com AC atingiram uma OS mediana de 12,6 meses, o que é difícil de conseguir em estudos anteriores sem a adição apenas de quimioterapia seleccionada. Por conseguinte, as implicações dos resultados deste estudo para o tratamento clínico individualizado actual são muito claras. Além disso, estudos clínicos recentes lançaram luz sobre as modalidades de tratamento clínico individualizado de primeira linha para NSCLC avançado. O ensaio JMEN comparou a eficácia e segurança do lipitor e placebo no tratamento de manutenção do NSCLC de fase IIIB/IV que não tinha progredido em quatro ciclos de quimioterapia de indução contendo platina, e após a conclusão de quatro ciclos de regimes contendo platina, os pacientes com tumores em remissão ou estáveis foram aleatorizados numa proporção de 2:1 para dois grupos, com um grupo continuando a quimioterapia de manutenção do lipitor 500 mg/m2 em combinação com os melhores cuidados de suporte. Fidais et al. conceberam um ensaio clínico de fase 3 comparando a quimioterapia de primeira linha (gemcitabina 1000 mg/m2 d1, d8; carboplatina AUC=5) com a quimioterapia de primeira linha (gemcitabina 1000 mg/m2 d1, d8; carboplatina AUC=5) em doentes com NSCLC. d1 avançado; 21 dias por ciclo, 4 ciclos) imediatamente após a administração de doxorubicina versus administração de doxorubicina após a progressão em termos de eficácia e efeitos adversos. Os resultados mostraram uma diferença significativa entre os dois grupos com PFS de 6,5 meses e 2,8 meses, respectivamente (P < 0,0001); contudo, não houve diferença significativa em OS, 11,9 meses e 9,1 meses, respectivamente (P = 0,078). 2. Escolha da quimioterapia e da terapia biologicamente orientada no tratamento de primeira linha Para o tratamento do cancro do pulmão avançado de células não pequenas, a eficácia dos medicamentos quimioterápicos parece ter atingido um patamar terapêutico, e o domínio absoluto da quimioterapia tradicional é desafiado por novas terapias orientadas. Para quebrar o actual estrangulamento terapêutico, a aplicação de novos agentes orientados é favorecida. Os estudos clínicos existentes sobre terapias biologicamente direccionadas lançaram muita luz sobre o tratamento clínico individualizado em termos de estratégias de tratamento, opções de tratamento, e populações vantajosas relacionadas. Em primeiro lugar, existe algum benefício em combinar a quimioterapia tradicional com medicamentos biologicamente visados? Embora quatro grandes estudos, INTACT1, INTACT2, TRIBUTE, e TALENT, sugiram que o uso simultâneo de inibidores de tirosina cinase (TKI) de EGFR com quimioterapia não é uma boa estratégia, os estudos FLEX e E4599 alcançaram sucesso com a quimioterapia em combinação com anticorpos monoclonais para NSCLC avançados. a eficácia e segurança dos anticorpos monoclonais EGFR (cetuximab, cetuximab, Erbitux, Erbitux) em combinação com a quimioterapia com vincristina/cisplatina (NP) e NP. O estudo foi realizado em EGFR-positivo fase IIIB e IV NSCLC, e o ponto final primário do estudo foi a sobrevivência global. Os resultados mostraram que a SO no grupo combinado cetuximab foi de 11,3 meses e a taxa de sobrevivência de 1 ano foi de 47%, o que representou uma diferença significativa em comparação com 10,1 meses e 42% no grupo de controlo da quimioterapia (P=0,044). O estudo concluiu que o cetuximab em combinação com o NP melhorou significativamente as taxas de remissão objectiva e de sobrevivência global, e uma análise pré-especificada do subgrupo mostrou que a eficácia do regime de combinação era independente do tipo de tecido, mas o benefício era maior nos caucasianos e menos pronunciado nas populações asiáticas. O estudo E4599 foi um estudo randomizado controlado de um anticorpo monoclonal ao factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) (bevacizumab, Avastin, Avastin) em combinação com paclitaxel/carboplatina para o tratamento de doentes com cancro primário avançado não-químico. Um total de 878 pacientes foram tratados apenas com paclitaxel/carboplatina quimioterápica no grupo de controlo. O tempo médio de sobrevivência foi de 12,5 meses e 10,2 meses (P=0,007), o tempo de sobrevivência sem progressão foi de 6,4 meses e 4,5 meses, e a eficiência global foi de 27,2% e 10% nos dois grupos, respectivamente. Este estudo mostrou que o tratamento de primeira linha com bevacizumab combinado com paclitaxel/carboplatina levou a um tempo médio de sobrevivência de mais de 1 ano (12,5 meses) pela primeira vez neste grupo. Em segundo lugar, com base no excelente desempenho dos EGFR-TKIs, tais como gefitinib ou erlotinib em terapia de segunda linha numa população superior, qual é o valor dos EGFR-TKIs em terapia de primeira linha para este grupo seleccionado de pacientes?IPASS é um estudo clínico aleatório e aberto de fase III de vários países e regiões asiáticas. Todos os pacientes não tinham recebido quimioterapia, não tinham historial de tabagismo ou tinham fumado levemente, tinham uma pontuação de ECOG físico (PS) de 0 a 2, e tinham adenocarcinoma no exame histológico. Após aleatorização, 609 pacientes receberam gefitinib 250 mg/d e 608 pacientes receberam carboplatina + paclitaxel (regime CP). No seguimento de 22 meses, PFS foi significativamente melhor no grupo gefitinib do que no regime CP [hazard ratio (HR) 0,74, P<0,0001]. Notavelmente, a PFS foi melhor no grupo CP do que no grupo gefitinibe durante os primeiros 6 meses de tratamento, mas significativamente melhor no grupo gefitinibe do que no grupo CP durante os 16 meses seguintes. Uma resposta parcial a este fenómeno aparentemente inexplicável foi encontrada pela análise de biomarcadores de amostras de tecido tumoral dos pacientes inscritos. Este fenómeno pode dever-se ao facto de pacientes com diferentes estados de mutação do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) terem respondido aos dois tratamentos de forma muito diferente: O PFS foi significativamente melhor com gefitinibe do que com quimioterapia em pacientes com mutação EGFR positiva, enquanto o PFS foi significativamente melhor com quimioterapia do que com gefitinibe em pacientes do tipo selvagem EGFR (ambos P<0,0001). Esta diferença também se reflectiu na ROR: a eficiência do tratamento com gefitinibe foi de 71,2% em pacientes com mutação EGFR positiva, enquanto que foi tão baixa quanto 1,1% em pacientes do tipo selvagem EGFR; a eficiência da quimioterapia com paclitaxel/carboplatina foi de 47,3% em pacientes com mutação EGFR positiva, em comparação com 23,5% em pacientes do tipo selvagem. Assim, dependendo do estado de mutação do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR), a quimioterapia convencional foi mais eficaz em pacientes sem mutação EGFR durante os primeiros 6 meses de tratamento, mas a eficácia da quimioterapia não pôde ser mantida ao longo do tempo, enquanto que a eficácia do gefitinib foi estável ao longo do tempo, e assim a vantagem do gefitinib tornou-se aparente ao longo do tempo. Os investigadores observaram que uma elevada proporção de doentes não fumadores com adenocarcinoma na Ásia têm mutações EGFR, e que o tratamento de primeira linha com gefitinib neste grupo de doentes resulta numa melhor regressão. Embora o gefitinibe seja actualmente utilizado apenas para tratamento de segunda linha de NSCLC avançado, o estudo IPASS torna o gefitinib uma nova opção possível para o tratamento de primeira linha nestes pacientes seleccionados. Este estudo sugere que o estado de mutação EGFR é um importante preditor da eficácia do gefitinib em NSCLC, e que os testes de mutação EGFR são importantes para a selecção de pacientes que beneficiarão verdadeiramente de uma terapia orientada.