Manutenção contínua ou manutenção com um novo medicamento A partir da origem da terapia de manutenção, a “manutenção contínua” pode estar mais de acordo com a intenção da terapia de manutenção, mas também tem desvantagens. Isto porque após 4-6 ciclos de quimioterapia de primeira linha, a maioria das células tumorais restantes já são seleccionadas “clones resistentes a medicamentos”, e a terapia de manutenção com medicamentos do regime de primeira linha pode ter pouco efeito neste momento. Portanto, aos olhos de muitos estudiosos, a terapia de manutenção deve referir-se especificamente à “terapia de manutenção com substituição de fármacos”. Várias análises sugeriram que a manutenção com substituição de fármacos pode ser preferível à continuação. Ainda não existem estudos clínicos que comparem a manutenção cabeça a cabeça com a manutenção do interruptor, mas algumas informações úteis podem ser obtidas no estudo JMEN, que examinou a manutenção do interruptor com pemetrex, e no estudo PARAMOUNT, que examinou a manutenção do interruptor com manutenção contínua. Até agora, os estudos clínicos fase III do tratamento de manutenção que obtiveram uma sobrevivência global prolongada incluem apenas os estudos JMEN e SATURN. Isto também pode ser um reflexo das vantagens da terapia de manutenção comutada. O aspecto mais criticado da terapia de manutenção é – trata-se apenas de um tratamento de segunda linha precoce? Será a sua eficácia semelhante à da terapia de segunda linha? Aumenta o custo financeiro e os efeitos adversos em vão? Num ensaio da fase III, aqueles que não progrediram após o fim da quimioterapia gemcitabina + carboplatina de primeira linha foram randomizados para tratamento imediato com docetaxel ou tratamento docetaxel de segunda linha após a progressão. Os resultados mostraram que o primeiro tinha um período PFS significativamente mais longo e uma tendência para um período OS mais longo. Este benefício desapareceu quando se procedeu a uma análise mais aprofundada apenas naqueles que receberam efectivamente docetaxel. Isto sugere que se os pacientes forem acompanhados de perto o suficiente para assegurar que recebem terapia de segunda linha no momento da progressão da doença, então a mudança para terapia de manutenção é de facto equivalente à terapia de segunda linha. Mas, na realidade, isto é muito difícil de fazer. Como se pode ver, a vantagem da terapia de manutenção é precisamente evitar que os pacientes percam o acesso à terapia de segunda linha. Por conseguinte, é razoável oferecer terapia de manutenção aos pacientes certos, e mudar para terapia de manutenção pode ser preferível a uma terapia de manutenção contínua. A questão de como interpretar aqui a palavra “apropriada” leva à questão seguinte. Os potenciais benefícios da terapia de manutenção são principalmente o alívio dos sintomas e a sobrevivência prolongada; os efeitos negativos incluem custos financeiros excessivos e efeitos secundários adicionais. Assim, se forem excluídos factores económicos, os pacientes com bom estado físico e sintomas descontrolados causados pelo cancro do pulmão têm mais probabilidades de beneficiar da terapia de manutenção; enquanto para aqueles com más pontuações de PS, os efeitos secundários adicionais podem reduzir a sua qualidade de vida e até afectar a sobrevivência. Escore PS Três estudos de manutenção de gemcitabina sugerem o possível impacto da PS: o ensaio fase III de manutenção de gemcitabina versus melhores cuidados de apoio após gemcitabina + cisplatina relatados por Thomas et al. em 2006; o ensaio de fase III de manutenção de gemcitabina versus melhores cuidados de suporte após gemcitabina + carboplatina em 2010; e o ensaio de 2010 de manutenção de gemcitabina versus manutenção de erlotinibe versus observação Destes, apenas o segundo estudo teve um resultado PFS negativo, que pode estar relacionado com a sua elevada proporção de escores de PS pobres (56% e 58% nos dois grupos, respectivamente). Contudo, o impacto das PS na terapia de manutenção pode ser principalmente sobre os fármacos citotóxicos, que têm pouco impacto na terapia de manutenção com menos efeitos adversos dos fármacos visados. Eficácia da quimioterapia de primeira linha Os estudos JMEN e SATURN mostraram todos um maior benefício da terapia de manutenção nas pessoas com doença estável após quimioterapia de primeira linha. Em contraste, no estudo IFCT-GFPC0502, foi o grupo de remissão do tratamento de primeira linha que mais beneficiou da terapia de manutenção contínua. Isto pode mais uma vez reflectir a diferença entre a troca e a terapia de manutenção contínua: a primeira dá aos pacientes com SD com eficácia de primeira linha inferior à óptima a oportunidade de melhorar ainda mais a sua eficácia devido à manutenção com outros medicamentos que não a terapia de primeira linha, enquanto a segunda perpetua a eficácia dos pacientes com remissão de primeira linha. Contudo, existe também uma diferença de fármacos na ligação entre a eficácia da quimioterapia de primeira linha e a terapia de manutenção? Isto requer uma confirmação adicional. Características clínicas e alvos moleculares O estudo JMEN confirmou que o subgrupo não-químico tem uma eficácia muito melhor do que o subgrupo escamoso: Períodos PFS de 4,4 e 1,8 meses e períodos OS de 15,5 e 10,3 meses, respectivamente. Pode também haver uma população superior para a terapia de manutenção TKI: o período médio PFS no estudo SATURN foi de 12,3 meses e o período médio OS foi de 12,0 meses, enquanto o período médio PFS atingiu 4,8 meses e o período médio OS atingiu 18,7 meses no estudo INFORM realizado na Ásia. Embora não tenha havido comparação cabeça a cabeça, isto pode sugerir que o benefício da terapia de manutenção TKI seria mais pronunciado nas populações asiáticas, cuja essência é temida como sendo a mutação genética EGFR. No estudo SATURN, as taxas de risco para a progressão da doença foram de 0,1 e 0,78 para pacientes mutantes EGFR, do tipo selvagem e controlos, respectivamente. No estudo INFORM, o período PFS foi de 16,6 meses versus 2,8 meses para o mutante EGFR, grupo de controlo, respectivamente, em comparação com 2,7 meses versus 1,5 meses para o tipo selvagem. Embora o tamanho da amostra daqueles com mutações fosse demasiado pequeno para tornar convincentes os resultados de ambos os estudos, a selecção daqueles adequados para a terapia de manutenção com base em alvos moleculares como as mutações EGFR será o resultado final.