Visão geral
A neoplasia endócrina múltipla (NEM) é uma síndrome tumoral genética de hereditariedade autossómica dominante que envolve múltiplos órgãos endócrinos. É uma síndrome clínica com manifestações clínicas diversas, em que duas ou mais glândulas endócrinas desenvolvem tumores funcionais ao mesmo tempo ou sequencialmente, causando uma síndrome clínica de excesso hormonal. Divide-se em quatro tipos: MEN-1, MEN-2A, MEN-2B e MEN-1 e MEN-2 misto.
O tipo MEN-1 é caracterizado por tumores endócrinos multifocais que envolvem principalmente as glândulas paratiróides, o pâncreas endócrino, a pituitária anterior, o córtex suprarrenal, o timo e outros tecidos endócrinos, dos quais as doenças adrenocorticais representam 20% a 40%, frequentemente com lesões bilaterais proliferativas e não funcionais.
Etiologia
O desenvolvimento da síndrome do tumor múltiplo das glândulas endócrinas tipo I está associado a uma mutação num gene localizado no braço longo do cromossoma 11 (11q13). Este gene contém 10 exões e é um gene supressor de tumores; a MEN-I é autossómica dominante no modo de hereditariedade, mas recessiva no mecanismo de tumorigénese, exigindo mutações em ambos os alelos. A doença tende a ocorrer em famílias, mas também há casos esporádicos de novas mutações.
Sintomas
Os sintomas e sinais da MEN-I dependem do tipo de tumor envolvido no doente. Mais de metade dos doentes com MEN-I podem ter dois adenomas endócrinos e 20% dos doentes têm três ou mais tumores das glândulas endócrinas, com ou sem hiperfunção endócrina. A maioria das manifestações clínicas deve-se a lesões das glândulas paratiróides (80%-98%), seguidas do pâncreas e do duodeno (40%-85%) e da hipófise anterior (9%-40%), respetivamente. O hipertiroidismo e os adenomas adrenocorticais com hiperfunção são muito menos frequentes.
As glândulas paratiróides são as glândulas mais predominantemente afectadas na MEN-I, pelo que o hiperparatiroidismo é um sintoma comum, mas com ausência precoce e prolongada de sintomas clínicos. Devido à hiperplasia ou adenoma da paratiroide, a secreção da hormona paratiroideia está aumentada, resultando em perturbações do metabolismo ósseo, dor óssea e fracturas patológicas. O aumento do cálcio no sangue pode causar fraqueza muscular, fadiga, obstipação, náuseas e vómitos e até sintomas neuropsiquiátricos devido à hipercalcemia. O aumento da excreção urinária de cálcio pode causar cálculos no trato urinário e insuficiência renal, manifestada por cólica renal, poliúria e polidipsia.
A segunda glândula mais afetada no MEN-I é o pâncreas. Os tumores das células dos ilhéus de diferentes origens segregam diferentes tipos de hormonas ou substâncias bioactivas. Os tumores das células dos ilhéus representam 30% a 75% dos doentes, e cerca de 40% destes tumores são das células beta, que segregam insulina e têm hipoglicémia em jejum. Em cerca de 60% dos casos, os tumores dos ilhéus pancreáticos são de células não-β. ＜Em doentes com menos de 40 anos de idade, os tumores de células beta são mais comuns; em doentes com mais de 40 anos de idade, os tumores de células não beta são comuns. A gastrina é a hormona mais comum segregada pelos tumores de células não beta com úlceras pépticas refractárias e compostas. ＞As úlceras pépticas estão presentes em >50% dos doentes com MEN-I, a maioria dos quais tem múltiplas úlceras com localizações atípicas e uma incidência correspondentemente elevada de hemorragia, perfuração e obstrução. Estes doentes têm uma secreção ácida gástrica extremamente elevada acompanhada de inativação da lipase pancreática, levando a diarreia e esteatorreia. Embora anteriormente se soubesse que ocorriam em doentes com MEN apenas a partir do pâncreas, os gastrinomas do bolbo duodenal também foram observados em relatórios recentes. Quando a síndrome Zo-E foi iniciada para uma avaliação mais aprofundada, verificou-se que 20% a 60% destes casos provaram ser síndrome MEN-I.
Os tumores de células não β estão associados a diarreia secretora grave, causando perda de fluidos e de electrólitos. Esta combinação, conhecida como diarreia aquosa, hipocalemia e síndrome de deficiência de ácido gástrico, foi atribuída em alguns doentes à ação do péptido intestinal vasoativo, embora outras hormonas intestinais ou hormonas procinéticas, incluindo as prostaglandinas, possam também ser relevantes. Muitos doentes com tumores das células das ilhotas apresentam níveis aumentados de polipéptidos pancreáticos, o que poderá vir a revelar-se útil no diagnóstico da síndrome MEN-I, mas as manifestações clínicas que acompanham a produção excessiva destas hormonas ainda não foram esclarecidas. A produção excessiva de glucagon, inibidor de crescimento, cromogranina e calcitonina; a secreção ectópica de ACTH (produzindo a síndrome de Cushing); e a produção excessiva de GHRH (acromegalia aparente) também são observadas em doentes com tumores de células não beta.
Os tumores de células beta e de células não beta têm normalmente origem em múltiplos centros e são frequentemente observados como múltiplos adenomas ou hiperplasia difusa das células dos ilhéus. Cerca de 30% dos doentes com tumores das células das ilhotas são malignos com metástases locais ou à distância, mas estes tumores na síndrome MEN-I têm um curso benigno em comparação com os carcinomas esporádicos das células das ilhotas. A incidência de malignidade parece ser mais elevada nos tumores de células não-β.
Entre 50% e 60% dos doentes com síndrome MEN-I têm tumores hipofisários, dos quais cerca de 25% segregam hormona do crescimento ou hormona do crescimento e prolactina, e os doentes afectados têm acromegalia, que é clinicamente indistinguível do tipo esporádico. É referido que 25% a 90% dos tumores segregam prolactina e cerca de 3% segregam ACTH, causando a doença de Cushing. A maioria dos restantes não é funcional. A expansão local do tumor pode causar deficiência visual e dores de cabeça, bem como hipopituitarismo.
Exame
1) Rastreio genético através da análise do polimorfismo do comprimento do segmento de restrição do ADN;
2. cálcio sérico, hormona paratiroide intacta, gastrina e prolactina;
3. TAC ou RMN da glândula pituitária.
Diagnóstico
Considera-se geralmente que o diagnóstico de MEN-1 é feito se estiverem presentes 2 dos 3 tumores mais comuns dos órgãos endócrinos (paratiroide, glândulas endócrinas pancreático-intestinais e hipófise). A MEN-1 é diagnosticada na família se pelo menos um dos familiares de primeiro grau tiver pelo menos um destes tumores. A despistagem da mutação do gene MEN1 é uma opção para as pessoas que a possuem. Os critérios de diagnóstico são apresentados no quadro seguinte.
Critérios de diagnóstico para MEN-1
O diagnóstico de MEN-1 é confirmado pela presença de 2 ou mais dos seguintes sinais e sintomas:
1. hiperparatiroidismo primário com hiperplasia poliglandular e/ou neoplasia, ou hiperparatiroidismo recorrente;
2. Tumores endócrinos do duodeno e/ou do pâncreas: tumores funcionais (gastrinoma, insulinoma, hiperglicemia) e não funcionais ou polissecretores confirmados por métodos imuno-histoquímicos, tumores enterocromatóides do estômago;
3. Tumores da hipófise anterior, lesões funcionais (tumores da hormona do crescimento ou acromegalia, prolactinomas) e lesões não funcionais ou polissecretoras (hormona do crescimento, hormona lactotrófica, hormona luteinizante, hormona folículo-estimulante, hormona estimulante da tiroide) confirmadas por métodos imuno-histoquímicos
4. Tumores adrenocorticais, funcionais e não funcionais;
5. Tumores endócrinos do timo e/ou dos brônquios (carcinoide do intestino anterior);
6. Familiares de primeiro grau (pais, irmãos ou descendentes) com MEN-1 de acordo com os critérios acima referidos.
Tratamento
No caso de MEN-I, a ressecção cirúrgica do tumor continua a ser a primeira escolha de tratamento, removendo o tumor primário e os seus focos metastáticos tão completamente quanto possível, reduzindo o número de tumores, hormonas e substâncias biologicamente activas anormalmente aumentadas, o que resulta em alívio sintomático e melhoria da qualidade de vida. A radioterapia e a quimioterapia podem ser utilizadas como adjuvantes para melhorar a taxa de cura e de melhoria.
Os doentes com hipercalcemia assintomática geralmente não necessitam de remoção cirúrgica das glândulas paratiróides, mas devem ser seguidos e verificados quanto a sintomas e complicações para um tratamento imediato. Uma vez presentes os sintomas clínicos, a paratiroidectomia total com uma glândula paratiroide cortada em pedaços e enterrada no músculo do antebraço é viável, e as glândulas paratiróides enterradas podem ser removidas em caso de recorrência da hipercalcemia, seguida de administração de vitamina D a longo prazo. radioterapia. Em caso de síndrome de Dreu-I-Aye devido ao excesso de gastrina, podem ser administrados bloqueadores dos receptores H2, como a cimetidina e a ranitidina, o inibidor da bomba de protões omeprazol ou a gastrectomia total. Gastrinoma sem metástase deve ser ressecado, mas na verdade, quando o diagnóstico é claro, muitas vezes há a maioria das metástases extra-pancreáticas, que não podem ser ressecadas por cirurgia, e podem ser alteradas para quimioterapia, como 5-fluorouracil, estreptozotocina, inibidor de crescimento octapeptídeo, γ-interferon e assim por diante. A cirurgia é recomendada para o insulinoma, e a droga diazocina pode não ser eficaz. O tumor de hiperglucagon pancreático ocorre frequentemente na cauda do pâncreas, a ressecção cirúrgica é adequada e os que têm metástases podem ser tratados com inibidor de crescimento de octreótido e estreptozotocina; um tratamento semelhante é aplicável ao tumor VIP (peptídeo intestinal vasoativo) e ao tumor carcinoide.