I. Incidência A causa de morte mais comum, relacionada com a oncologia, na Europa em 2006 foi o cancro do pulmão (estimam-se 334.800 mortes). O cancro do pulmão foi a segunda neoplasia mais comum nos homens após o cancro da próstata, com taxas de incidência e mortalidade específicas de 75,3 e 64,8/100,000/ano para os homens e 18,3 e 15,1/100,000/ano para as mulheres, respectivamente, em 2006. O cancro do pulmão de pequenas células (SCLC) representa 15%C18% de todos os cancros do pulmão, e a incidência de SCLC diminuiu gradualmente nos últimos anos. a ocorrência de SCLC está altamente correlacionada com o tabagismo.
Em segundo lugar, o diagnóstico deve ser feito de forma patológica, de acordo com os critérios de classificação da OMS. De acordo com a localização do tumor, a broncoscopia, a mediastinoscopia, a ultra-sonografia endoscópica, a biopsia por aspiração transtorácica com agulha e a toracoscopia podem ser escolhidas para a biopsia. A biopsia por metástase pode substituir a biopsia tumoral primária. Recomenda-se a escolha do método de exame menos invasivo para a biopsia.
Os itens de avaliação de estadiamento e estimativa de risco incluem história médica, exame físico, radiografia de tórax, sangue de rotina, fígado, função renal e pulmonar, desidrogenase láctica, teste electrolítico, e tomografia computorizada do tórax e abdómen (incluindo fígado e glândulas supra-renais). Para pacientes com sinais ou sintomas metastáticos, devem ser acrescentados os seguintes testes: TC ECT óssea, TC ou RM com cabeça, e biópsia de aspiração de medula óssea. Se um determinado teste determinar lesões extensas, poderá não ser realizado um estadiamento posterior. Se o paciente for submetido a radioterapia radical, recomenda-se a TC/MRI de cabeça. O papel do FDG-PET/TC combinado foi bem estabelecido e facilita o estadiamento preciso em certos pacientes.
O estadiamento do FDG-PET/TC foi baseado no método de estadiamento em duas fases desenvolvido pelo Veteran’s Administration Lung Cancer Study Group (VALSG), que divide os pacientes em fase limitada e fase extensa. O estágio limitado é definido como um tumor que pode ser coberto por um único campo de irradiação, e o estágio extensivo é definido como um tumor que se estende para além de um único campo de irradiação.
Em 1989, a Associação Internacional para o Estudo do Cancro do Pulmão (IASLC) reviu o sistema de estadiamento VALSG, definindo estágio limitado como um tumor que está confinado a um lado do peito e pode ser acompanhado por metástases linfonodais regionais (incluindo gânglios linfáticos hilares ipsilaterais e contralaterais, gânglios linfáticos supraclaviculares e mediastinais) e com derrame pleural ipsilateral. Contudo, na maioria dos ensaios clínicos de doentes com cancro do pulmão de pequenas células em fase limitada, são excluídas as metástases dos gânglios linfáticos hilares ou supraclaviculares contralaterais e os derrames pleurais ou pericárdicos malignos. A IASLC recomenda que o cancro do pulmão de pequenas células seja encenado utilizando a 7ª edição dos Lung Cancer Staging Criteria (Critérios de Encenação do Cancro do Pulmão). Esta recomendação baseia-se nas seguintes razões: os pacientes com níveis limitados de N2 e N3 têm taxas de sobrevivência diferentes das dos pacientes com níveis limitados de N0 e N1; os pacientes com efusão pleural têm um prognóstico entre aqueles com níveis limitados e extensos; e a radioterapia de conformidade 3D e a radioterapia de conformidade de intensidade modulada requerem um estadiamento linfático mais preciso.
IV. Tratamento de primeira linha
1.Limited etapa
(1) A quimioterapia à base de etoposida/platina + radioterapia torácica é recomendada para pacientes com estágio limitado, com preferência para etoposida/cisplatina. Uma grande meta-análise e vários ensaios aleatórios demonstraram que a taxa de sobrevivência de 5 anos de pacientes com estágio limitado é entre 20% e 25% com utilização precoce de radioterapia simultânea, pelo que este grupo de pacientes tem a possibilidade de cura.
(2) A radioterapia torácica aumenta o controlo local e a sobrevivência em doentes com doença limitada. Uma meta-análise de 13 ensaios aleatórios com um total de 2140 casos mostrou que a radioterapia torácica aumentou a taxa de sobrevivência em 3 anos de 8,9% para 14,3%.
(3) Calendário da radioterapia: O calendário da radioterapia para o cancro do pulmão de pequenas células foi discutido em pelo menos 8 ensaios e múltiplas meta-análises, e as definições de radioterapia precoce versus radioterapia tardia variam nesta literatura. Os pontos de tempo mais frequentemente utilizados são 30 dias após o início da quimioterapia para radioterapia precoce e 9 semanas após o início da quimioterapia para radioterapia tardia. fried et al. relataram uma vantagem de sobrevivência de 2 anos para a radioterapia precoce, mas esta vantagem desapareceu no ponto de tempo de 3 anos; numa meta-análise Cochrane, a diferença entre sobrevivência de 2 anos e sobrevivência de 3 anos não foi estatisticamente significativa quando os ensaios completos foram incluídos na análise, contudo, ao excluir um ensaio sem quimioterapia à base de platina, a vantagem de sobrevivência de 5 anos sobre o apoio à radioterapia torácica precoce (20. 2% e 13,8% para radioterapia precoce versus radioterapia tardia, respectivamente); uma meta-análise sugeriu que apenas a radioterapia precoce melhorava a sobrevivência quando a quimioterapia tinha atingido uma dose radical; outra meta-análise confirmou que se a quimioterapia fosse concluída no prazo de 30 dias após o início da radioterapia, a taxa de sobrevivência dos pacientes em 5 anos era mais elevada (RR:0,62,95% CI0,49C0,80,P=0,0003). Em conclusão, a maioria das evidências sugere que a radioterapia torácica precoce com quimioterapia simultânea à base de etoposida/platina é superior à radioterapia torácica tardia.
(4) Fraccionamento da dose de radioterapia: ensaio intergrupo0096 comparado duas vezes por dia versus uma vez por dia métodos de radioterapia torácica, resultando numa taxa de sobrevivência de 5 anos de 26% no grupo experimental com uma dose de radioterapia de 45 Gy, duas vezes por dia durante 3 semanas, e 16% no grupo de controlo com uma dose de radioterapia de 45 Gy, uma vez por dia durante 5 semanas, que é a maior taxa de sobrevivência de 5 anos reportada numa grande amostra de ensaio aleatório até à data. a maior taxa de sobrevivência de 5 anos alguma vez reportada numa grande amostra de ensaio aleatório. Contudo, a radioterapia com 2 fracções diárias não tem sido implementada de forma consistente como padrão de cuidados, possivelmente devido ao inconveniente para os pacientes de terem 2 tratamentos de radiação em 1 dia. A dose biológica de 45 Gy uma vez por dia é inferior à mesma dose de 45 Gy duas vezes por dia, e a toxicidade do grupo experimental difere da do grupo de controlo, como demonstrado no ensaio, onde a incidência de esofagite grave foi de 27% e 11% no grupo de radioterapia 2 vezes por dia versus o grupo de radioterapia 1 vez por dia, respectivamente. A dose máxima tolerada de 2 radioterapia diária + quimioterapia simultânea é considerada de 45 Gy para 30 sessões durante 3 semanas, enquanto a dose máxima tolerada de 1 radioterapia diária + quimioterapia simultânea é de 70 Gy para 35 sessões durante 5 semanas. O ensaio conduzido pelo North Central Cancer Group não mostrou qualquer vantagem de sobrevivência para os 48 Gy, 32 regimes de radiação diária durante 5,6 semanas ao longo dos 50,4 Gy, 28 regimes de radiação diária durante 5,6 semanas. No entanto, a radioterapia torácica tardia, 2 vezes por dia, parando a radioterapia 2,5 semanas no regime intermédio, pode afectar a eficácia da radioterapia. Em conclusão, ainda não está claro se um regime de radioterapia de 2 vezes por dia é superior a um regime de radioterapia de 1 vez por dia, se a dose de efeito biológico for a mesma. Vários ensaios de fase III estão actualmente em curso comparando a eficácia de uma dose de radioterapia de 45 Gy duas vezes por dia durante 3 semanas contra um regime uma vez por dia com uma dose mais elevada de radioterapia (por exemplo, 66 Gy/33f/6,6w). ensaio intergrupo0096 concluiu que a duração total da radioterapia torácica é importante para a sobrevivência a longo prazo dos pacientes.
(5) Dose de irradiação torácica: A dose ideal de radioterapia ainda não está determinada porque não há ensaios aleatórios comparando directamente as doses de irradiação torácica. No entanto, estudos retrospectivos demonstraram que a taxa de controlo local aumenta com o aumento da dose de irradiação. Vários estudos recentes concluíram que é viável um regime de dose de 60C70Gy/6C7W. Estão em curso na Europa e nos Estados Unidos estudos sobre a dose total de irradiação e o tempo total de tratamento do SCLC, mas não há actualmente informações que sustentem uma dose elevada de irradiação da radioterapia torácica, excepto para ensaios clínicos.
(6) Volume alvo de irradiação torácica: O volume ideal do alvo de irradiação permanece pouco claro porque os volumes alvo de irradiação obtidos a partir de estudos retrospectivos não são apropriados. A irradiação selectiva de gânglios linfáticos mediastinais baseada em gânglios linfáticos positivos versus negativos em imagens de TC deve ser realizada com precaução, uma vez que um estudo mostrou que tal irradiação selectiva de gânglios linfáticos mediastinais resultou em falha de gânglios linfáticos isolados em 3 de 27 pacientes. A taxa de falha foi baixa, ou seja, apenas 2 em 60 pacientes tiveram falha dos gânglios linfáticos isolados.
(7) Tratamento cirúrgico: Para pacientes em fase muito precoce limitada (ou seja, T1-2,N0), pode ser considerado o tratamento cirúrgico com quimioterapia adjuvante pós-operatória e irradiação profiláctica do cérebro. O estadiamento pré-operatório deve incluir a mediastinoscopia. Não existem ensaios aleatórios que comparem a eficácia dos regimes de tratamento cirúrgico com regimes de radioterapia concorrentes.
2.Extensive fase
(1) Agentes quimioterápicos: Cisplatina ou carboplatina + quimioterapia etoposídica é recomendada para pacientes em fase extensiva. O prognóstico para os pacientes na fase extensiva é extremamente pobre, com uma sobrevivência média de apenas 10 meses, uma taxa de sobrevivência de 2 anos de 10%, e uma rara sobrevivência a longo prazo. Um dos maiores e mais recentes ensaios randomizados, que incluiu doentes em fase extensiva e limitada, concluiu que a quimioterapia cisplatina + etoposida melhorou a sobrevivência em doentes com cancro de pulmão de pequenas células. No entanto, várias meta-análises de quimioterapia à base de platina nos últimos 30 anos, incluindo pacientes com doença limitada e extensa, produziram resultados contraditórios. Uma meta-análise de 19 ensaios randomizados com um total de 4054 casos mostrou que pacientes tratados com quimioterapia à base de platina tiveram taxas de remissão mais elevadas e sobrevida mais longa; um estudo recente de revisão sistemática da Cochrane, que incluiu 29 ensaios aleatórios, mostrou que a quimioterapia à base de platina em comparação com a quimioterapia sem platina, embora a razão de perigo suportasse a quimioterapia à base de platina, os dois grupos Uma meta-análise de 36 ensaios aleatórios comparando etoposide + cisplatina ou carboplatina com quimioterapia sem etoposide + cisplatina ou carboplatina mostrou um benefício de sobrevivência que suportava o uso de quimioterapia apenas com etoposide ou combinação de quimioterapia com cisplatina. Embora haja alguma discordância, a maioria das provas apoia que a cisplatina ou carboplatina + quimioterapia com etopósido deve ser o padrão de cuidados. A carboplatina pode ser escolhida para quimioterapia paliativa em doentes com doença extensiva, enquanto a cisplatina é recomendada para quimioterapia radical em doentes com doença limitada.
Os resultados de ensaios comparando etoposide + cisplatina ou carboplatina com topotecano ou irinotecano + cisplatina ou carboplatina em doentes com doença extensiva são contraditórios. O topotecano ou irinotecano não é recomendado como terapia de primeira linha. Dois ensaios randomizados comparando a eficácia da monoterapia etoposídica por via oral com a administração intravenosa multi-droga padrão tiveram resultados semelhantes, nomeadamente que a monoterapia etoposídica por via oral foi inferior aos regimes intravenosos multi-droga padrão em termos de sobrevivência, controlo de sintomas e qualidade de vida. A monoterapia com etoposida por via oral não é recomendada como uma opção de tratamento de primeira linha. A adição de um terceiro regime de medicamentos à quimioterapia padrão de dois medicamentos em pacientes com doença limitada ou extensa não se mostrou uniformemente benéfica.
(2) Duração da quimioterapia: Dois ensaios demonstraram que 6 ciclos de quimioterapia de indução seguidos de quimioterapia de manutenção não melhoram a sobrevivência em pacientes que são eficazes na quimioterapia de indução. Quatro a seis ciclos de quimioterapia são recomendados tanto para pacientes em fase limitada como extensiva, e a quimioterapia de manutenção não é recomendada na ausência de benefícios clínicos relevantes.
(3) Intensidade da dose: O papel do aumento da intensidade da dose da quimioterapia permanece pouco claro; por conseguinte, a terapia de intensidade da dose não é recomendada para pacientes com doenças limitadas ou extensivas, excepto em ensaios clínicos.
(4) Irradiação profiláctica do cérebro: Os doentes com doença limitada ou extensa devem receber irradiação profiláctica do cérebro após conclusão da terapia de primeira linha, desde que seja eficaz para a terapia de primeira linha. Num ensaio recente comparando a eficácia de duas doses diferentes de irradiação cerebral profiláctica, 720 pacientes com fase limitada de remissão completa foram randomizados para o grupo 25 Gy/10f ou para o grupo 36 Gy/18f (ou 36 Gy/24f), e como resultado, a mortalidade aumentou no grupo de altas doses e as metástases cerebrais não diminuíram se a dose.