A uretrite não-gonocócica (NGU) é uma infecção da uretra causada por um agente patogénico diferente do gonococo que é transmitido através do contacto sexual. É principalmente causada por infecções por Chlamydia trachomatis (Ct) e Mycoplasma urealyticum (Uu), sendo as infecções por Chlamydia trachomatis responsáveis por cerca de 40% a 50% dos casos e o Mycoplasma urealyticum por cerca de 20% a 30% dos casos. Devido à limitação dos métodos de detecção, o tratamento clínico cego levou a um aumento da resistência aos medicamentos ano após ano, e o espectro de resistência aos medicamentos e o grau de resistência pode variar de acordo com as diferenças regionais. Neste artigo, analisamos o progresso da investigação nacional e internacional sobre os mecanismos de resistência aos medicamentos de Mycoplasma e Chlamydia trachomatis. Mycoplasma é um grupo de microrganismos celulares procarióticos, que são os microrganismos mais pequenos que se podem reproduzir em meios inanimados. Existem dois tipos principais de micoplasma que podem causar infecções geniturinárias, nomeadamente o Mycoplasma urealyticum (Uu) e o Mycoplasma histolytica (Mh). Na uretrite não-gonocócica, 20% a 40% dos casos são causados pelo Mycoplasma urealyticum e cerca de 8% dos casos pelo Mycoplasma histolytica. O Mycoplasma é naturalmente resistente aos antibióticos de β-lactam que interferem com a formação da parede celular, tais como penicilina e cefalosporinas, porque lhe falta uma parede celular, e é sensível aos antibióticos que afectam a síntese de proteínas celulares, tais como tetraciclinas, quinolonas e macrólidos, pelo que estas três classes de medicamentos são clinicamente preferidas para o tratamento das UNG. No entanto, foram isoladas estirpes resistentes destes medicamentos, tornando o tratamento difícil. O estudo mostrou que os isolados Uu e Mh foram menos eficazes contra as tetraciclinas, com Uu a ter a maior taxa de resistência às tetraciclinas a 32,1%, seguido pelos macrólidos e quinolonas a 23,8% e 25,3%, e os menores aminoglicosídeos a 7,9%. A taxa global de resistência de Mh foi significativamente mais elevada do que a da UU, e a tendência global de resistência foi consistente, excepto por diferenças significativas na resistência a medicamentos individuais. Blanchard et al. relataram que a resistência da UU à tetraciclina foi determinada pelo gene tetM, mas o tetM não era resistente à doxiciclina, sugerindo que a resistência da UU a diferentes drogas é controlada por diferentes genes de resistência e plasmídeos, e que a resistência múltipla de estirpes multi-resistentes de UU às mesmas ou diferentes classes de antibióticos pode estar relacionada com a presença de múltiplos plasmídeos de resistência em estirpes multi-resistentes de UU. O gene tetM é o único gene conhecido para mediar a resistência tetraciclina em Uu e Mh. O gene tetM é obtido a partir de um transacrylate que pode ser integrado no ADN cromossómico do micoplasma, resultando no desenvolvimento da resistência tetraciclina no micoplasma. O DNA helicase e a topoisomerase IV são os dois alvos da acção da fluoroquinolona e são codificados por dois grupos de genes, GyrA, GyrB e ParC, ParE, respectivamente. As mutações nestes dois grupos de genes, levando a alterações nas enzimas alvo, irão impedir a entrada das fluoroquinolonas na zona de acção, resultando no desenvolvimento de resistência às drogas. Já em 1997, Bebear et al. realizaram a primeira indução in vitro da estirpe de referência Mh PG21, seguida pelos ensaios dos genes GyrA e GyrB, e descobriram que, após um ecrã de indução em várias etapas, quatro estirpes mostraram uma mutação de ponto C→T na posição 83 do gene GyrA, resultando numa mutação serine→leucine (Ser83→Leu), e mostraram uma elevada resistência à norfloxacina e à ofloxacina. Para além das mutações comuns de locus no gene GyrA, foram recentemente identificados novos locais de mutação na posição 95 do gene GyrA. Em 1998, Bebear et al. também foram pioneiros na clonagem, sequenciação e estudo sistemático dos genes ParC e ParE, as subunidades da topoisomerase IV da estirpe de referência Mh PG21, que foram identificadas como alvos originais da gatifloxacina e da moxifloxacina. O gene ParC é o local alvo original da acção da ofloxacina, ciprofloxacina e nomefloxacina, como fortemente sugerido pela variação em loci 80 e 87 do gene ParC. Recentemente, Bebear mostrou que para além das mutações comuns de GyrA 83 e 95 loci e ParC 80 e 87 loci, as raras mutações de ParC 123 e 134 loci também foram encontradas em isolados clínicos Mh. Gushchin AE et al. não encontraram variação genética em algumas das estirpes de resistência in vitro Mh, sugerindo que outros factores estão envolvidos no mecanismo de resistência da Mh fluoroquinolonas, tais como o sistema de exclusão de drogas activas na membrana celular. A elevada taxa de resistência aos antibióticos macrolídeos não deve ser utilizada como primeira escolha na prática clínica. uu é mais sensível ao mesmo grupo macrolídeo de actina-cruzada e azitromicina, o que pode estar relacionado com o facto de as cadeias moleculares da estrutura química destes dois antibióticos serem diferentes das de outros medicamentos semelhantes, bem como a sua utilização clínica relativamente baixa em regiões diferentes. O mecanismo de resistência: a eritromicina é um indutor de enzimas de metilação, que provoca a metilação da subunidade 50S do ribossoma e leva a uma mudança no alvo de acção, resultando em resistência aos macrólidos de 14 e 15 anéis, mas mantendo-se sensível aos fármacos de 16 anéis. Outro estudo mostrou que a resistência do micoplasma aos macrólidos estava também associada a mutações no gene 23S rRNA, levando à resistência aos macrólidos de 16 anéis. Foi demonstrado que o Mycoplasma pneumoniae e o Mycoplasma humanum são resistentes aos macrólidos em associação com mutações no gene 23rRNA, mas o Mg não foi relatado. Desde os anos 70, Taylop-Robinson D e outros descobriram que um microorganismo curvo era frequentemente encontrado nas secreções uretrais de pacientes com uretrite não-gonocócica (NGU), e em 1981 Tully isolou pela primeira vez o Mycoplasma genitalium (Mg) desta secreção utilizando o meio SP4, o 13º micoplasma a ser isolado de humanos. em 1988 alguns A presença de Mg foi medida em NGU aguda e crónica usando uma sonda de ADN e esta correlação não foi associada com a infecção por Clamídia. As fluoroquinolonas foram eficazes no tratamento do Mg, mas também ocorreu resistência, e o mecanismo pode estar relacionado com mutações na região que determina a resistência, ou seja, os genes gyrA e gyrB que codificam as subunidades A e B do tipo II Tsuge isomerase e os genes que codificam parC e parE do tipo IV Tsuge isomerase. O Mg e outros micoplasmas são geralmente insensíveis à rifampicina. Isto está associado a uma variação do gene rpoB, que codifica a subunidade β da polimorfase RNA, a chamada “região da espingarda”. A sequência de aminoácidos codificada pelo gene rpoB foi determinada e verificou-se que a resistência estava associada a uma mudança da histidina para a asparagina na posição 526. O mecanismo de resistência à clamídia Ct ainda não demonstrou resistência significativa aos antibióticos clínicos comummente utilizados, e a infecção persistente é extremamente rara após tratamento adequado. Em França, as estirpes Ct resistentes à tetraciclina foram comunicadas para formar corpos de inclusão em concentrações superiores a 64 mg/ml de tetraciclina e doxiciclina, enquanto o MIC de estirpes sensíveis à tetraciclina é ≤0125 mg/ml e o MBC ≤4 mg/ml. três estirpes “heterotípicas” resistentes a antibióticos múltiplos foram isoladas de casos de tratamento inédito nos EUA. Nos Estados Unidos, três estirpes “heterotípicas” de Clamídia foram isoladas de casos de tetraciclina, eritromicina, sulfonamida e clindamicina, resistentes à tetraciclina. Em Israel, 44% das estirpes clínicas foram relatadas em 2001 como tendo diferentes graus de susceptibilidade reduzida à doxiciclina ou à tetraciclina. Em homens e mulheres com infecções do tracto genital Ct, que são frequentemente assintomáticas e tendem a persistir, o ciclo de vida típico da clamídia é interrompido e as estratégias de tratamento antibiótico padrão nem sempre erradicam a infecção. Bragina et al. observaram 16 doentes com clamídia persistente após tratamento com azitromicina. A microscopia electrónica revelou variações morfológicas da clamídia, com corpos de inclusão intracelular contendo apenas retículo ou retículo com membranas exteriores anormais, e fagosomas com monocamadas ou multicamadas extracelulares contendo EB, que se assemelhavam ao estado persistente da clamídia cultivada em condições desfavoráveis, e isto alterações morfológicas atípicas podem reflectir a persistência da infecção por Ct e a relativa resistência aos antibióticos. Dessus-Babus et al. relataram um caso de uma estirpe de L2 Ct altamente resistente com valores MIC superiores a 256ug/ml e 512ug/ml para ciprofloxacina e ofloxacina, respectivamente, mostrando uma resistência cruzada completa. O significado clínico dos resultados laboratoriais acima referidos não é claro. As estirpes resistentes às quinolonas poderiam ser obtidas por exposição repetida da Ct à ofloxacina e ao sulforafano, sugerindo que pode ocorrer resistência in vivo durante o tratamento da infecção por Ct com quinolonas e que é necessário monitorizar esta situação. região de decisão). As mutações em Ser83 dentro desta região causaram resistência Ct, sugerindo que o gyrA é o alvo principal do oxfloxacin e do sulforafano. Outros possíveis mecanismos de resistência incluem a redução da permeabilidade aos medicamentos e a diminuição da absorção celular activa. Recentemente, um pequeno número de estirpes de Chlamydia trachomatis resistentes à tetraciclina foi reportado do estrangeiro, mas representam menos de um por cento do total de isolados clínicos. duas estirpes de Chlamydia trachomatis resistentes à tetraciclina, R19 e R27, foram isoladas por Lenart et al. e ambas sobreviveram a 4ug/ml de tetraciclina. No entanto, a morfologia dos corpos de inclusão tinha mudado até essa altura. Lefevre et al. isolaram uma estirpe de Chlamydia trachomatis resistente à tetraciclina de um paciente com uretrite não-gonocócica recorrente. O seu MIC e MBC para a tetraciclina eram 64ug/ml e para as outras 34 estirpes não resistentes, o MIC era ≤0.25ug/ml. Giladi et al. encontraram a presença de genes resistentes à tetraciclina no ADN de Chlamydia, enquanto Kaul descobriu que os genes resistentes à tetraciclina eram de Streptococcus e Campylobacter. Além disso, Tam et al. descobriram que o ADN plasmídeo de Chlamydia continha um gene de resistência ao cloranfenicol, que codifica uma acetiltransferase sintética de cloranfenicol que degrada o cloranfenicol. Em conclusão, a resistência aos antibióticos à Chlamydia ainda não foi caracterizada, mas algumas estirpes resistentes foram relatadas como causadoras de falhas no tratamento, pelo que a questão da resistência aos antibióticos não pode ser ignorada. Estudos laboratoriais confirmaram a presença de resistência antibiótica às quinolonas, tetraciclinas e macrolídeos na Chlamydia trachomatis, sendo a resistência à tetraciclina a mais prevalente e consistente com o fracasso do tratamento clínico. Alguns dos mecanismos de resistência às quinolonas são bem compreendidos, mas se a resistência causa ineficácia do tratamento não é clara. A resistência aos antibióticos macrolídeos é relativamente pouco comum, e nas recentes directrizes de tratamento das DST emitidas pelos Centros de Controlo de Doenças dos EUA, os regimes geralmente recomendados para a infecção por Chlamydia trachomatis são azitromicina e doxiciclina, com alternativas que incluem eritromicina, succinato de eritromicina &, ofloxacina, e trevafloxacina. Embora muitas drogas tenham demonstrado testes in vitro de sensibilidade às drogas para inibir ou matar a clamídia, é difícil tratar as infecções por ct com uma droga altamente eficaz. Além disso, o uso de alguns antibióticos pode causar um estado persistente de infecção ou resistência à Ct, resultando em resultados de tratamento mais pobres. Por conseguinte, existem ainda muitos problemas no tratamento das infecções por Ct, tais como a escolha da estratégia de tratamento, a resolução da resistência aos medicamentos, e o desenvolvimento de novos antibióticos, todos os quais requerem mais investigação.