A mulher moderna é bela porque é magra. A melhor maneira de perder peso é comer menos e mover-se mais, mas isto pode parecer demasiado simples para a obesidade a nível de grupo, e os cientistas acreditam que estratégias eficazes de perda de peso requerem uma abordagem multifacetada que combine neurociência, genética e ciência comportamental.
Um artigo recente na Nature Outlook, intitulado “Obesidade”, apresenta resultados de investigação sobre uma variedade de tópicos incluindo obesidade e genética, obesidade e o microbioma, e obesidade e neurociência. O artigo salienta que não sabemos muito sobre um termo tão popular, e embora saibamos muito sobre como o tecido gordo é armazenado e queimado, porque é que algumas pessoas parecem ganhar peso tão facilmente? Como funciona a chamada apetência? E as alterações nos micróbios intestinais são uma causa ou uma consequência da obesidade? Estas são todas perguntas sem resposta.
Obesidade e genética
Dois geneticistas da Universidade de Cambridge, Stephen O’Rahilly e Sadaf Farooqi, trabalham há quinze anos com genes relacionados com a obesidade, e o seu primeiro grande avanço veio em 1997, quando um par de primos do Paquistão, severamente obesos, lhes foi encaminhado para avaliação clínica.
A menina de oito anos de idade pesava 86 kg, o que é comparável ao peso de um homem alto, e o outro menino de dez anos de idade pesava 115 kg. Sentiam-se com fome, por muito que comessem.
O’Rahilly e Farooqi deram-lhes uma análise rápida do sangue e descobriram que ambas as crianças eram deficientes em leptina, uma hormona que regula o apetite, e os cientistas descobriram que os primos tinham uma mutação no gene que produz leptina, o gene ob, que só recentemente foi descoberto.
Esta é a primeira vez que está de facto provado que os nossos genes causam a obesidade.
”A obesidade é uma das formas mais fortemente influenciadas geneticamente que nós humanos temos”, diz O’Rahilly. Experiências clássicas com gémeos realizadas nos anos 80 e 90 mostraram que 40C70% da diferença no tamanho do corpo era devida a factores genéticos.
Ao longo dos anos, foram identificados vários genes da obesidade, tais como o gene FTO, e os cientistas acreditam que as mutações no gene FTO são um dos mais fortes determinantes genéticos do risco de obesidade nos humanos, e para compreender a ligação entre os dois, os investigadores conduziram extensas pesquisas sobre as mutações intron do gene FTO.
Este ano, foram alcançados resultados importantes quando investigadores da Universidade de Chicago e outros mapearam o comportamento de um número de promotores posicionados dentro de um milhão de pares de base em ambos os lados do gene FTO. No cérebro do rato adulto, os investigadores descobriram que o promotor que liga a FTO não interagia com o intrão da FTO associado à obesidade. Utilizando dados de 135 amostras de cérebro de indivíduos de ascendência europeia, descobriram que as mutações no intrão FTO que afectam o peso corporal estavam associadas à expressão IRX3, mas não à auto-expressão FTO. O intrão FTO associado à obesidade funciona como um elemento regulador para melhorar a expressão IRX3, mas o próprio gene FTO não parece desempenhar um papel nesta interacção.
Para testar o papel do IRX3, os investigadores construíram ratos engenheirados sem o gene IRX3. Estes ratos eram significativamente mais finos em comparação com os seus homólogos normais. Eram cerca de 30% mais leves, principalmente devido à redução da gordura.
A perda de peso ocorreu apesar dos níveis normais de ingestão de alimentos e de actividade física. Quando alimentados com uma dieta rica em gordura, os ratos sem IRX3 mantinham o mesmo peso corporal e os mesmos níveis de gordura que numa dieta normal. Os ratos com deficiência de IRX3 tinham adipócitos mais pequenos e foram observados níveis aumentados de gordura castanha. Além disso, estes ratos eram mais capazes de processar a glicose.
Este estudo sugere que alguns elementos relacionados com a obesidade dentro da FTO interagem com o gene distal IRX3, que parece ser um gene da obesidade funcional, e que o próprio gene FTO parece ter apenas efeitos periféricos sobre a obesidade.
Para além das influências genéticas no genoma, a herança epigenética também contribui para a herança da obesidade, e embora haja poucas provas sobre o risco de obesidade através da herança epigenética, alguns cientistas encontraram uma associação, tal como o epigenista Michael da Universidade do Estado de Washington
Skinner, por exemplo, descobriu que a exposição de ratos grávidos a uma série de poluentes fez com que a sua descendência se tornasse obesa, e os investigadores demonstraram que esta alteração epigenética foi observada no esperma.
Esta investigação não pode ser replicada em humanos, mas ajuda-nos a obter uma compreensão mais profunda da nossa saúde, e da saúde da próxima geração.
Obesidade e o microbioma
Há alguns anos, o microbiologista Professor Liping Zhao da Universidade Jiao Tong de Xangai ajudou um doente com um IMC de 58,8, um nível que indica obesidade extrema, e após seis meses de tratamento, o doente tinha perdido mais de 50 kg e uma bactéria chamada Enterobacter tinha sido encontrada nas suas amostras fecais após Esta bactéria ocupava 35% do tracto intestinal deste doente.
A redução destas bactérias pode não parecer tão impressionante como a perda de peso deste paciente, mas o Professor Zhao e muitos outros investigadores acreditam que a flora intestinal humana, as aproximadamente 1.000 espécies de bactérias do nosso aparelho digestivo, é significativa na regulação do peso corporal.
Não são apenas as calorias que determinam se alguém é obeso”, diz o Professor Zhao, acrescentando que, para perder peso, “as necessidades nutricionais das bactérias benéficas no tracto digestivo inferior também precisam de ser tidas em conta”. Do mesmo modo, uma dieta saudável também pode dissuadir a obesidade.
O Professor Liping Zhao identificou anteriormente um tipo de bactéria intestinal chamada Enterobacter cloacae como um dos culpados da obesidade. Os investigadores descobriram que esta bactéria estava presente em grande número nos intestinos de voluntários humanos morbidamente obesos. Os investigadores injectaram então a bactéria durante um período de 10 semanas em ratos que não teriam ganho peso numa dieta rica em gorduras e descobriram que quando lhes era dada uma dieta rica, os ratos ficavam com excesso de peso. Também foi capaz de causar inflamação e resistência à insulina nos ratos, bem como desligar genes necessários para queimar gordura e activar genes necessários para a sintetizar.
E num ensaio clínico, um paciente foi submetido a um regime alimentar que levou a uma perda de peso de mais de 30 quilogramas após nove semanas, e a presença de Enterobacter cloacae no intestino do paciente foi reduzida a níveis “indetectáveis”.
A ligação entre estes microrganismos e a obesidade está a tornar-se mais clara à medida que a investigação microbiológica avança, e no ano passado uma equipa de investigação internacional conjunta liderada pelo Instituto Francês de Ciências Agrícolas (INRA) utilizou métodos avançados de análise de DNA e bioinformática para mapear a flora intestinal humana.
Este estudo salientou que quanto menor o número e diversidade da flora intestinal, mais obesas eram as pessoas comparadas com outras. Flora com potencial para causar inflamação ligeira no tracto digestivo e em todo o corpo predominam nos seus corpos. As amostras de sangue reflectiram isto, revelando que estas pessoas se encontravam num estado de inflamação crónica. Sabemos por outros estudos que este estado inflamatório crónico afecta o metabolismo e aumenta o risco de diabetes tipo 2 e doenças cardiovasculares.
Obesidade e neurociência
Muitas pessoas acreditam que comer em excesso é causado por falta de força de vontade, mas o comportamento alimentar é na realidade regulado por uma biologia extremamente forte, como o neurocientista Bradford Lowell do Centro Médico de Beth Israel Deaconess reconheceu nos anos 70, quando arranhou pequenas feridas no cérebro de ratos na esperança de encontrar regiões cerebrais associadas à obesidade. Depois destes animais começarem a comer em excesso e se tornarem muito obesos, Lowell ficou “espantada ao descobrir que uma lesão tão pequena poderia ter um efeito tão grande”.
Há trinta anos atrás havia poucas formas de estudar este mecanismo no cérebro, e era apenas através do método de Lowell, mas em 1989, o desenvolvimento de técnicas de nocaute de rato, e técnicas de nocaute condicional Cre/lox, deram aos cientistas uma compreensão mais profunda da função neuronal, e nos últimos anos os métodos optogenéticos e quimiogenéticos ajudaram a estudar circuitos neurais que regulam a alimentação.
Além disso, o relógio biológico está também estreitamente ligado à obesidade, com um estudo a sugerir que um sistema de sinalização importante no cérebro controla o apetite, o gasto energético e a composição da gordura do corpo. Um destes genes específicos determina quão gordo ou magro é o corpo.
No cérebro humano, o neurotransmissor NPY actua sobre quatro receptores de superfície celular bem conhecidos (Y1, Y2, Y4 e Y5) para desencadear os efeitos do sistema NPY. No cérebro do rato, há também um papel para o receptor Y6, que é produzido numa pequena região do cérebro responsável pela regulação do relógio biológico e pela produção da hormona de crescimento. Este novo estudo mostra que o receptor Y6 tem um efeito profundo na composição da gordura corporal dos ratos.
Os investigadores descobriram que o gene Y6 é altamente expresso no núcleo supraóptico do hipotálamo, uma região que controla o ritmo circadiano do corpo e que também regula fortemente o metabolismo dos alimentos. Além disso, o gene Y6 promove altos níveis de expressão de peptídeos específicos, incluindo o peptídeo intestinal vasoactivo (VIP), que controla a libertação da hormona de crescimento.