A leucemia linfocítica crónica é uma doença proliferativa linfocítica B-crónica caracterizada pela acumulação de pequenos linfócitos maduros no sangue periférico, medula óssea e tecido linfóide, com os correspondentes sintomas clínicos. Actualmente, as principais directrizes autorizadas para a gestão clínica da CLL na China incluem o consenso de especialistas e as directrizes sobre CLL emitidas pela China, pelos Estados Unidos e pelo Grupo de Trabalho Internacional sobre Linfoma Crónico (iwCLL). Neste artigo, iremos centrar-nos no diagnóstico e tratamento da leucemia linfocítica crónica na China (edição 2011), nas directrizes CLL publicadas pela iwCLL em 2008 e na secção CLL da Rede Nacional Global do Cancro (NCCN) 2014 4ª edição das directrizes para o tratamento do linfoma não-Hodgkiniano, bem como na experiência clínica do próprio autor no tratamento da CLL. Definição e critérios de diagnóstico Globalmente, a actual definição de CLL segue basicamente as recomendações da Organização Mundial de Saúde (OMS) de 2008 sobre a classificação dos tumores do sistema linfopoiético, em que CLL se refere a uma doença linfoproliferativa crónica com linfócitos B pequenos, homogéneos e ligeiramente irregulares, infiltrados no sangue periférico, medula óssea, baço e gânglios linfáticos. O linfoma linfocítico pequeno (SLL) é considerado a mesma doença que o CLL. A diferença entre os dois está principalmente na apresentação clínica: o CLL apresenta-se inicialmente principalmente com sangue periférico e infiltrados na medula óssea, enquanto o SLL apresenta-se principalmente com manifestações linfoma como o alargamento dos gânglios linfáticos, baço e outros órgãos linfóides. Salienta-se que a CLL/SLL actualmente refere-se apenas a doenças linfoproliferativas originárias de células B maduras, e não inclui doenças linfoproliferativas anteriormente originárias de linfócitos T maduros. O requisito mínimo para o diagnóstico de linfócitos B do sangue periférico persistente (3 meses) é ≥ 5 x 109/L (as directrizes NCCN requerem linfócitos B monoclonais), e a clonalidade das células B deve ser confirmada por citometria de fluxo. A morfologia característica do esfregaço de sangue periférico é a dos linfócitos pequenos maduros, geralmente menos citoplasmáticos, com cromatina nuclear densa e sem nucléolos óbvios, por vezes misturados com células grandes e atípicas, dividindo células ou até 55% de linfócitos juvenis (a PLL é diagnosticada quando a proporção de linfócitos juvenis no sangue periférico é de ≥55% de linfócitos), além das células do esfregaço, que são mais comuns na CLL (essencialmente detritos celulares ). O diagnóstico de linfocitose monoclonal B (LBM) é feito em doentes com a presença de células B clonais no sangue periférico, mas com uma contagem clonal B absoluta <5×109/L, sem aumento concomitante dos gânglios linfáticos (<1,5 cm) e órgãos, hemocitopenia e outros sintomas relacionados com a doença. O diagnóstico de LBM está sujeito a: (1) aumento dos gânglios linfáticos e/ou baço; (2) linfócitos B do sangue periférico < 5 x 109/L; (3) o mesmo imunofenótipo da CLL; e (4) a ausência de hemocitopenia devido à infiltração de células SLL na medula óssea; dada a associação clínica da SLL com o aumento dos gânglios linfáticos, recomenda-se a realização de histopatologia para confirmar ainda mais o diagnóstico, se possível. O imunofenótipo do típico CLL/SLL deve ser CD19+, CD5+, CD23+, CD10-, CD20dim+, sIgdim+, CyclinD1-. Para alguns CLL com imunofenótipo atípico, tais como CD23-/dim, sIgbright, CD20bright, etc., imuno-histoquímica e/ou hibridação fluorescente in situ (FISH) para a expressão Cyclin D1 para diferenciar do MCL. Testes citogenéticos e de biologia molecular: Como a maioria dos doentes com LTC apresenta anomalias citogenéticas e são importantes para o tratamento e prognóstico da LTC, as directrizes recomendam uma avaliação citogenética abrangente, incluindo cariotipagem convencional e técnicas de hibridação fluorescente in situ (FISH), para doentes com LTC inicial com del(11 Em termos de biologia molecular, o estado de mutação IGHV, expressão molecular CD38 e ZAP70 são rotineiramente recomendados por serem os indicadores de prognóstico clássicos da CLL, para além das recentes descobertas da utilização tendenciosa de IGHV em células CLL e do impacto das mutações moleculares CLL (SF3B1, NOTCH1 etc.) estão estreitamente relacionados com a resposta e prognóstico do tratamento CLL e podem ser estudados em unidades, quando disponíveis. Além disso, os seguintes testes devem ser completados antes do tratamento de pacientes CLL: (1) Exame físico completo, histórico e avaliação completa do estado físico e co-morbilidades do paciente. (2) Avaliação dos parâmetros serológicos incluindo LDH, β2-microglobulina, timidina quinase 1 (TK1), etc. (3) Uma avaliação virológica completa é recomendada para pacientes CLL que possam necessitar de tratamento com rituximab, sendo o foco principal na China os indicadores relacionados com o VHB. São adicionados os seguintes testes para pacientes sob certas condições: (1) Teste quantitativo de imunoglobulinas. (2) Testes relacionados com hemólise, tais como reticulócitos, proteína de contas de ligação e teste de Coombs. (3) Recomenda-se a realização de esfregaços e biópsias de medula óssea em doentes com hemocitopenia clínica para determinar com precisão a causa da hemocitopenia e alguma literatura sugere que o modo de infiltração da medula óssea das células CLL pode estar relacionado com o prognóstico. (4) Recomenda-se a imagiologia de todo o corpo e a TC de corpo inteiro. A PET/TC pode ser considerada para pacientes com uma elevada suspeita clínica de transformação de Richter para orientar locais de biopsia de gânglios linfáticos e gestão clínica. O tratamento CLL é um linfoma inerte e por isso é importante avaliar os doentes para indicações antes do tratamento. Os doentes com indicações para tratamento devem ser tratados o mais cedo possível, enquanto que os doentes sem indicações para tratamento não são recomendados a serem tratados prematuramente, especialmente com agentes quimioterápicos, uma vez que intervenções prematuras não curam a doença e podem facilmente levar a toxicidade relacionada com o tratamento. As indicações actuais para o tratamento da CLL baseiam-se principalmente nos critérios iwCLL 2008, com pequenas modificações às directrizes nacionais, como segue: 1. evidência de falência progressiva da medula óssea: manifestada por redução progressiva da hemoglobina e/ou plaquetas; 2. baço gigante (por exemplo >6 cm abaixo da margem costal esquerda) ou esplenomegalia progressiva ou sintomática; 3. aumento do gânglio linfático gigante (por exemplo >10 cm no diâmetro mais longo) ou Linfocitose progressiva ou sintomática; 4. linfocitose progressiva, por exemplo, aumento de 50% dentro de 2 meses, ou tempo de duplicação linfocitária (LDT) <6< span=""> meses. A contagem de linfócitos >200 x 109/L ou presença de sintomas de estase leucocitária; 6. anemia hemolítica auto-imune (AIHA) e/ou trombocitopenia; (ITP) má resposta aos corticosteróides ou outros tratamentos padrão; 7. presença de pelo menos um dos seguintes Sintomas relacionados com a doença: (i) perda de peso ≥ 10% nos 6 meses anteriores sem causa aparente; (ii) fadiga grave (por exemplo, estado físico ECOG ≥ 2; incapacidade de realizar actividades de rotina); (iii) temperatura > 38,0ºC durante mais de 2 semanas sem evidência de infecção; (iv) suores nocturnos durante mais de 1 mês sem evidência de infecção; 8. preferência dos doentes; 9. ensaios clínicos. Tratamento estratificado A área mais avançada para a CLL nos últimos anos tem sido a introdução do conceito de tratamento estratificado e o surgimento de novos agentes terapêuticos. A primeira é a estratificação do tratamento com base no estado físico geral do paciente e doença concomitante, incluindo uma avaliação abrangente da idade, estado físico (pontuação ECOG) e doença concomitante (pontuação de doença cumulativa (CIRS)), com combinações multi-drogas sendo consideradas para pacientes em bom estado geral e tratamento de baixa intensidade para pacientes em condições mais pobres. O segundo é um tratamento estratificado baseado na citogenética e na biologia molecular do paciente, com uma estratégia de tratamento mais agressiva recomendada para pacientes CLL com características genéticas e de biologia molecular de alto risco, especificamente: (1) para pacientes CLL frágeis com doença concomitante significativa: como os análogos puros não são tolerados, são recomendados medicamentos específicos em combinação com agentes quimioterápicos orais ou estratégias de monoterapia As opções de tratamento incluem Obinutuzumab (GA101) ou rituximab em combinação com mostarda de ácido fenilpropiónico oral, e as opções de monoterapia também podem ser consideradas. (2) Pacientes sem Del(17p) ou Del(1lq): quimioterapia convencional + imunoterapia é recomendada, com a maioria dos pacientes ≥70 anos de idade ou com doença concomitante (CIRS >6) recomendado para agentes-alvo em combinação com estratégias de quimioterapia ou monoterapia de baixa intensidade, especificamente Obinutuzumab (GA101) ou rituximab em combinação com benztropina oral mostarda de nitrogénio; bendamustina de baixa dose ± rituximab (BR); regime CP (ciclofosfamida + prednisona) ± rituximab; fludarabina ± rituximab; ou rituximab, cladribina ou monoterapia rituximab benzobutirato; para doentes com <70< span=""> anos ou ≥70 anos sem doença concomitante grave (CIRS<6< span=""> pontuação) Os pacientes são recomendados a utilizar a combinação imunoquímica, sendo os principais regimes FCR (fludarabina + ciclofosfamida + rituximab), FR, PCR (pentostatina + ciclofosfamida + rituximab), BR e Obinutuzumab em combinação com benztropina oral. (3) Pacientes com Del(17p): não há tratamento padrão para este grupo de pacientes devido à sua baixa resposta a todos os tratamentos actuais, e recomenda-se a participação em estudos clínicos. As directrizes sugerem as seguintes opções a considerar: alemtuzumab ± rituximab, FCR, FR, HDMP + rituximab, Ibrutinib ou Obinutuzumab em combinação com mostarda de azoto fenilbutyrate oral são recomendados, e para pacientes que tenham alcançado CR/PR com terapia de indução se tiverem um dador compatível com HLA e forem fisicamente capazes, recomenda-se um pré-tratamento reduzido, incluindo HSCT alogénico, incluindo intensidade reduzida de pré-tratamento. (4) Pacientes com Del(11q): Uma combinação de fármacos visados + agentes alquilantes é recomendada para este grupo de pacientes uma vez que estudos retrospectivos mostraram um melhor resultado com agentes alquilantes contendo regimes. (5) Pacientes com citogenética desconhecida. Devido ao desenvolvimento desigual dos cuidados médicos na China, alguns hospitais primários são incapazes de realizar análises citogenéticas, pelo que o tratamento para estes pacientes pode referir-se temporariamente ao regime recomendado para pacientes sem Del(17p) ou Del(1lq), mas deve salientar-se que a amostra do paciente deve ser preservada o mais possível e enviada para um hospital de nível superior para testes, e uma vez disponíveis os resultados das análises citogenéticas, recomenda-se que Seguir as recomendações apropriadas de tratamento. (6) Pacientes com recidivas refractárias: em primeiro lugar, para pacientes com recidivas refractárias é recomendado reavaliar exames citogenéticos e histopatológicos, e para pacientes com recidivas distantes (não há um período de tempo exacto para recidivas distantes, mas empiricamente é razoável usar um regime forte como o FCR durante >3 anos, enquanto é mais razoável usar um regime único de medicamentos como o ácido azelaico fenilefrina durante 18-24 meses) para usar o original Para pacientes com recaídas de curto prazo, devido à fraca resposta à terapia de primeira linha, é em princípio preferível escolher agentes terapêuticos que não sejam cross-resistentes a regimes de primeira linha, agentes mais recentes ou participar em ensaios clínicos, tais como Ibrutinib, Idelalisib em combinação com rituximab, Ofatumumab, lalidomida ± rituximab, reduzido regimes de FCR e PCR, HDMP em combinação com rituximab e regimes de tratamento contendo alemtuzumab. Os doentes com progressão da doença a curto prazo são considerados de alto risco para CLL e o HSCT alogénico é recomendado como terapia de consolidação para doentes que tenham atingido CR/PR se tiverem um doador HLA totalmente compatível e forem fisicamente capazes de o fazer. (7) Para doentes com biopsia de tecido patológico confirmada transformação de grandes células (síndrome de Richter), devido à elevada agressividade da doença, progressão clínica rápida e sobrevivência curta do doente, é necessária uma estratégia de tratamento mais agressiva, tal como a utilização de regimes agressivos de tratamento do linfoma, como o linfoma difuso de grandes células B ou regimes de tratamento intenso, como o R-Hyper-CVAD, que pode ser considerado para doentes com a doença Transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas. Terapia de apoio e adjuvante Devido à idade avançada dos doentes com LMC, à baixa imunidade do corpo e aos factores de tratamento, os doentes encontram-se, na sua maioria, num estado mais grave de imunossupressão e têm uma elevada incidência de toxicidade relacionada com o tratamento, especialmente doenças relacionadas com infecções, pelo que uma terapia de apoio e adjuvante activa e eficaz pode ajudar os doentes a reduzir os riscos relacionados com o tratamento e melhorar a sua sobrevivência e qualidade de sobrevivência, especificamente: (1) Se os doentes (1) Se um paciente desenvolver infecções pulmonares recorrentes, considere a infusão de gamaglobulina juntamente com antibióticos de modo a que a IgG do paciente seja >5g/L. (2) Para pacientes CLL tratados com análogos purínicos ou alemtuzumab, devido ao elevado risco de infecção, é importante monitorizar de perto vários indicadores virais, especialmente para pacientes CLL em alemtuzumab devido ao elevado risco de infecção por CMV, pelo que se recomenda testar a carga viral de CMV por PCR pelo menos a cada 2-3 semanas. Outras medidas profilácticas incluem a utilização de aciclovir ou dos seus análogos para herpesvírus e sulfonamidas para a infecção por Pneumocystis carinii; para doentes CLL com anticorpos monoclonais anti-CD20, é necessário o tratamento profiláctico anti-HBV se o ADN HBV (+) e/ou HBsAg (+) estiver presente. Tratamento do HBV (algumas directrizes recomendam tratamento profiláctico também para a positividade do HBcAb sozinho); (3) recomendar vacinação anual contra a gripe para doentes CLL (a vacinação não é eficaz durante 9 meses após a administração de rituximab porque as células B não recuperaram) e vacinação pneumocócica a cada 5 anos, evitando todas as vacinas vivas; (4) recomendar a irradiação de todos os produtos sanguíneos transfundidos para evitar as transfusões associadas à transfusão (5) Em caso de anemia hemolítica auto-imune (AIHA), trombocitopenia auto-imune (ITP) e recidiva vermelha pura (PRCA), a hemocitopenia auto-imune necessita de medula óssea completa e outros testes para confirmar o diagnóstico da doença, e tratamento com glucocorticóides, rituximab, intravenoso Recomenda-se o tratamento com glucocorticóides, rituximab, gamaglobulina intravenosa, ciclosporina A e esplenectomia, bem como o tratamento com comprimidos revestidos com película Eltrombopag (Eltrombopag) e Romiplostim para doentes com ITP. Se a AIHA relacionada com o fludarabina for confirmada, a terapia com fludarabina deve ser interrompida imediatamente e não utilizada subsequentemente; (6) A síndrome de lise tumoral (SLT) pode ocorrer em doentes com LTC com elevada carga tumoral, a prevenção da SLT é mais importante do que o tratamento, e as medidas preventivas incluem a administração fraccionada de medicamentos terapêuticos, hidratação e alcalinização adequadas para evitar perturbações electrolíticas graves e insuficiência renal; ( (7) Reacções relacionadas com o tratamento da lalidomida. Vários estudos demonstraram que o aumento precoce dos gânglios linfáticos, dor e erupção cutânea, conhecida como Tumor Flare, pode ocorrer com a lalidomida. A primeira pode ser tratada com hormonas e anti-histamínicos, enquanto a trombose relacionada com o tratamento pode ser evitada com aspirina se a contagem de plaquetas do doente for >50 x 109/L. A maioria das directrizes para a avaliação da eficácia da CLL seguem geralmente as recomendações das directrizes da iwCLL 2008 e baseiam-se numa avaliação abrangente do exame físico, hematologia, exame da medula óssea e imagiologia do doente no final do tratamento. Embora não haja directrizes que recomendem a utilização de testes sensíveis como a citometria de fluxo e a PCR quantitativa como indicadores de eficácia e monitorização de doenças micro residuais (MRD) em doentes com CLL, há um corpo crescente de investigação que sugere que os doentes com CLL que conseguem uma remissão profunda (MRD negativo) têm um melhor prognóstico. Para pacientes com CLL de risco não elevado que tenham alcançado remissão com terapia de indução, podem ser seguidos com análises de sangue regulares e um exame físico exaustivo, em vez de um acompanhamento regular com estudos de imagem, tais como TAC melhorada. Com a melhoria das técnicas de diagnóstico e as mudanças no estilo de vida nacional, o número de pacientes CLL recentemente diagnosticados na China tem vindo a aumentar ano após ano, e a falta de compreensão da doença CLL pelos clínicos na China no passado levou a irregularidades no tratamento clínico. Devido à heterogeneidade da doença CLL, é particularmente importante determinar com precisão a condição de cada paciente e fazer escolhas de tratamento. Portanto, um entendimento e uma interpretação profunda das directrizes oficiais da CLL ajudarão os clínicos na China a fazer um diagnóstico mais preciso e um tratamento individualizado dos pacientes da CLL, e a melhorar o diagnóstico e o tratamento da CLL na China.