Os analgésicos antipiréticos não esteróides (AINEs) são amplamente utilizados no tratamento de queimaduras críticas, especialmente para febre persistente e hipertermia, onde são frequentemente necessários para aliviar os sintomas. É bem conhecido que a utilização de AINE pode causar uma variedade de reacções adversas, que são mais comuns em pacientes com condições médicas que requerem medicação a longo prazo, tais como artrite reumatóide e doença arterial coronária, e a duração da medicação em pacientes queimados é muito mais curta do que em pacientes médicos. Nos últimos anos, várias reacções adversas graves relacionadas com o uso destes medicamentos foram identificadas no nosso departamento durante o tratamento de queimaduras críticas e são relatadas abaixo.
Dados clínicos
1. lesão renal aguda 1 caso
A paciente era uma mulher de 33 anos de idade que foi internada no hospital por 3 d com múltiplas queimaduras de chama no seu corpo. Diagnóstico de admissão: queima de 95% do corpo em múltiplos locais, incluindo Ⅱo5%, fundo Ⅱo5%, combinado com lesões graves por inalação. No dia da admissão, BUN 2,5 mmol/L, Cr 51 μmol/L, sangue potássio 3,3 mmol/L, exame de rotina de urina era normal; nenhum historial prévio de doença renal. Cerca de 5 semanas após a admissão, o BUN, Cr e outros indicadores de função renal do paciente tenderam a aumentar gradualmente, enquanto o volume de urina não se alterou significativamente. Como não estavam a ser utilizados quaisquer outros medicamentos que afectassem a função renal nessa altura ou anteriormente, a lesão renal foi considerada como sendo o resultado de uma reacção adversa aos AINS. O paciente foi imediatamente retirado destes medicamentos e começou a terapia de substituição de diálise, e a função renal voltou gradualmente ao normal após um total de seis sessões de diálise. O doente não tinha factores pré ou pós-renais, tais como choque ou pedras ureterais antes do início da doença, e nenhum historial de medicamentos nefrotóxicos, tais como aminoglicosídeos. Contudo, desde 1 semana após a lesão, o doente tinha febre quase todos os dias, pelo que doses elevadas de ácido lisérgico, indometacina e acetaminofeno como antipiréticos, alternando entre poucos como um e até três diariamente, foram a principal causa de lesão renal. As alterações da função renal do paciente e a utilização de AINS na 1 semana antes do início são mostradas na Tabela 1.
Tabela 1 Alterações em alguns indicadores da função renal do doente e utilização de AINEs
Dias pós-injúrias
BUN
(mmol/L)
Cr
(μmol/L)
K+
(mmol/L)
Volume de urina
(ml)
Dosagem NSAID
36d
6.3
38
3.9
3255
Ácido lisérgico 0.75g
Indometacina 0.1g
Acetaminofeno 0.8g
38d
11.6
85
4.3
1730
Indometacina 0.1g
Acetaminofeno 1.6g
40d
21.0
149
4.8
2620
Ácido lisérgico 1.0g
Indometacina 0.1g
42d
22.0
193
6.1
3420
Nenhum
2. 1 caso de trombocitopenia aguda
O paciente era do sexo masculino, 39 anos, internado no hospital com queimaduras de chama durante 2 horas. Diagnóstico de admissão: queima de 94% do corpo inteiro múltiplo, incluindo IIIo 90%, IIo 4% profundo, combinado com lesão por inalação moderada a grave. Hemograma no dia da admissão: PLT 232×1012/L; nenhum historial anterior de doença hematológica. A contagem de PLT do paciente diminuiu significativamente de 32d pós-lesão para o ponto mais baixo de 74×1012/L a 35d pós-lesão, período durante o qual não houve deterioração significativa e não foram utilizados outros medicamentos que afectassem a PLT. /L a 36 d, 92 x 1012/L a 37 d e 135 x 1012/L a 38 d, regressando aos níveis normais. Tal como no Exemplo 1, a redução da hipertermia persistente foi a principal razão para a anterior aplicação elevada de AINE. A título de ilustração, voltando aos 15 d antes do início, foram aplicados 14 d de AINE, com um total de 3,75 g de ácido lisérgico (5 doses), 1,5 g de indometacina (15 doses) e 6,4 g de acetaminofeno (8 doses). Ver quadro 2.
Quadro 2 Alterações na PLT, alguns indicadores da função hepática e utilização de AINE nos doentes
Dias após o ferimento
PLT
(×1012/L)
ALT
(U/L)
TBil
(μmol/L)
DBil
(μmol/L)
Dosagem NSAID
32d
230
294
41
10
Ácido lisérgico 0.75g
33d
167
147
23
9
Ácido lisérgico 0.75g
Indometacina 0.1g
34d
100
122
39
13
Ácido lisérgico 0.75g
35d
74
110
72
8
Nenhum
38d
135
201
78
36
Nenhum
40d
132
126
39
22
Nenhum
3. 1 caso de lesão aguda da função hepática
O paciente era o mesmo que o caso anterior, sem antecedentes de doença hepática ou abuso de álcool. No dia da admissão, descobriu-se que tinha um ALT de 36 U/L, um TBil de 40 μmol/L (devido a hemólise aguda causada pelo calor), um DBil de 5,0 μmol/L, e um teste negativo para anticorpos do vírus da hepatite B e C. Cerca de 1 semana após a admissão, os indicadores da função hepática do doente, tais como ALT, TBil e DBil mostraram um aumento gradual e flutuaram repetidamente, e foram tratados com fármacos protectores do fígado (glucuronida, polienilfosfatidilcolina e glutatião reduzida). Em 35 d após a lesão, os indicadores da função hepática permaneceram algo flutuantes após a descontinuação dos AINE, mas a tendência geral estava a diminuir. Em 60 d após a lesão (25 d após a descontinuação), a função hepática tinha basicamente recuperado, e os indicadores eram: ALT 47 U/L, TBil 22 μmol/L e DBil 5.0 μmol/L, que estavam basicamente próximos do normal. Durante o período de intervenção (40 d após a lesão), o paciente desenvolveu uma infecção profunda do cateter venoso, que causou uma rápida deterioração da função hepática, com TBil a atingir um máximo de 342 μmol/L, DBil 90.3 μmol/L e ALT 187 U/L, prolongando o tempo de recuperação da função hepática. Ver quadro 2.
4. 4 casos de hemorragia gastrointestinal superior
4 casos, todos do sexo masculino, 2 crianças e 2 adultos; idade 5 a 35 anos, idade média 19,3±16,5 anos; área ardida 25% a 95%, média 58,8%±36,4%; área grau III 15% a 95%, média 48,7%±35,4%. A primeira hemorragia gastrointestinal (teste de sangue oculto positivo nas fezes ou no suco gástrico) ocorreu entre 3 e 6 d após a lesão, e a maior hemorragia ocorreu entre 11 e 47 d após a lesão, com uma média de 21,5±17,2 d. Todos eram indolores e todos apresentavam sinais de choque, e o valor mais baixo de Hb no momento da maior hemorragia era de 34-67 g/L, com uma média de 48,3±13,7 g/L; o volume de transfusão era de 16-52 U, com uma média de Os três casos foram submetidos a gastroscopia e as úlceras localizavam-se no duodeno, na junção do bulbo, pósbulbo, áreas descendentes e horizontais; todos tinham uma pequena hemorragia pulsátil arterial; um caso era múltiplo (2) e dois casos eram únicos; as úlceras eram As úlceras eram de 0,5×0,5cm a 2×2cm de tamanho; a superfície das úlceras não tinha musgo ou tinha pouco musgo, coágulos de sangue visíveis ou hemorragia activa, margens claras e tecidos circundantes vermelhos e inchados. Nenhum dos quatro casos deste grupo tinha um historial de ulceração antes da lesão e todos tinham um historial de uso contínuo e pesado de AINE após a lesão devido a febre alta persistente. Ver quadro 3.
Quadro 3 Perfil clínico dos quatro casos de hemorragia gastrointestinal superior
Número do caso
Idade
(anos)
Área de queimadura
(% área de superfície corporal)
Tempo de sangramento
(dias após o ferimento)
Hb mínimo (g/L)
Volume da transfusão de sangue
(U)
Sítio da úlcera
Tamanho da úlcera (cm)
Tratamento
Término
Primeiro
hemorragia
Caso 1
5
30
4
11
47
20
Secção da bola
1 x 1.5
Cirurgia
Sobrevivência
Caso 2
5
25
5
11
34
16
-
-
Conservador
Sobrevivência
Exemplo 3
32
95
3
47
45
52
Atrás da bola
1.5 x 1.5
Conservador
Morte
Exemplo 4
35
85
6
19
67
48
Junção das secções descendente e horizontal
0.5 x 0.5
Cirurgia
Sobrevivência
Discussão
Queimaduras, especialmente grandes queimaduras críticas, são frequentemente seguidas por um período de choque seguido de hipertermia, que pode durar muito tempo, em alguns casos até que o trauma seja em grande parte fechado. A gestão de febres tão prolongadas pode ser difícil, e o arrefecimento físico pode ser conseguido mas é de curta duração, tornando a utilização de AINE a escolha mais fácil para os clínicos. A dosagem dos fármacos utilizados para reduzir a febre é frequentemente elevada e, portanto, embora a duração da administração possa ser curta, é suficiente para causar efeitos adversos graves em alguns doentes. Os doentes com queimaduras críticas também podem frequentemente desenvolver uma variedade de complicações viscerais durante o curso natural da sua doença, tais como úlceras de stress (Curling ulcers) e lesões hepáticas e renais, tornando difícil a identificação dos efeitos adversos desta classe de medicamentos. Portanto, os relatórios e análises clínicas deste tipo de problemas são raros.
1. lesão da mucosa gastrintestinal
O dano mucoso do tracto digestivo é o efeito adverso clinicamente mais familiar dos AINE. O mecanismo da lesão inclui danos locais e sistémicos, sendo os danos locais referentes à irritação directa da mucosa pela droga e o efeito sistémico a inibição da conversão do ácido araquidónico em prostaglandinas (PG) pelos AINE através da inibição da ciclo-oxigenase (COX). Este último é o principal contribuinte para a ulceração.
O autor acredita que os AINE foram um factor importante na progressão dos quatro casos neste grupo, desde uma pequena quantidade inicial de hemorragia gastrointestinal até a uma hemorragia com risco de vida. Outros factores importantes que contribuíram para o desenvolvimento desta condição foram a ressuscitação precoce inadequada do choque, a cirurgia e a duração prolongada da anestesia, e a combinação dos AINE e destes factores contribuiu para o desenvolvimento da hemorragia. De acordo com a literatura, o uso de AINE pode levar a danos na mucosa gástrica em poucas horas a alguns dias, e úlceras agudas podem ocorrer em mais de uma semana, e as hemorragias induzidas por AINE podem ser responsáveis por 16,5% da hemorragia gastrointestinal superior; a presença de doença sistémica grave e danos na mucosa gastrointestinal são factores de alto risco para reacções gastrointestinais graves ao uso de AINE. Os quatro casos deste grupo tiveram todos grandes queimaduras profundas e uma pequena quantidade de hemorragia ocorreu no período inicial pós-lesão, o que significa que existem factores de alto risco para reacções gastrointestinais graves causadas pelos AINE, e a aplicação de tais medicamentos em tais condições é susceptível de ser um factor chave que leva ao agravamento das lesões existentes e eventualmente à ocorrência de hemorragia.
2. lesão renal aguda
A lesão renal aguda mais clinicamente conhecida é a dos antibióticos aminoglicosídicos, enquanto outros medicamentos são frequentemente subreconhecidos e carecem de vigilância. Foi relatado que os AINEs podem causar insuficiência renal aguda farmacogénica em 7% de todos os pacientes com insuficiência renal aguda e 36% de insuficiência renal aguda farmacogénica, e são mais comuns nas mulheres, especialmente na insuficiência renal não aguda. O presente caso é um caso típico de lesão renal aguda não molécula causada por AINEs. De acordo com a definição de lesão renal aguda desenvolvida pelo Expert Consensus Group on Acute Kidney Injury em 2005, um aumento absoluto do nível de creatinina sérica de mais de 25 μmol/L ou mais de 50% em 48 h. Este paciente preencheu os critérios diagnósticos. A principal causa de lesão renal desta classe de medicamentos continua a ser a inibição da síntese de PG pelos AINE. O rim é um importante sítio de síntese de PG e um importante órgão alvo para a acção de PG. Em condições normais, o PG desempenha um papel menor no rim, mas quando a perfusão renal é reduzida, o PG pode desempenhar um papel compensatório importante, principalmente ao manter um ambiente intrarrenal estável e o equilíbrio água-electrolito; controlar a libertação de renina; e dilatar a vasculatura renal para aumentar o fluxo sanguíneo renal e a taxa de filtração glomerular quando necessário. Em populações normais, as alterações renais causadas pela inibição do PG pelos AINE podem ser compensadas, mas a susceptibilidade aos danos renais é grandemente aumentada sob várias condições causais, incluindo a redução da perfusão renal devido a várias causas de défice efectivo do volume sanguíneo (incluindo hipertermia) e a aplicação combinada de drogas semelhantes. Um volume de sangue insuficiente e eficaz pode activar ainda mais o sistema renina-angiotensina e exacerbar a lesão renal isquémica.
Como a maioria das lesões renais causadas pelos AINE são do tipo não auditivo, a monitorização desta condição não deve ser simplesmente uma questão de observar alterações no débito urinário. Dadas as dificuldades em medir as alterações de peso em pacientes gravemente queimados, recomenda-se que os controlos regulares da creatinina sanguínea sejam apropriados. Em termos de tratamento, a maioria dos danos renais agudos causados por medicamentos antipiréticos e analgésicos têm um bom prognóstico e podem normalmente ser recuperados após a interrupção do medicamento. A chave é o diagnóstico precoce, o tratamento sintomático e a protecção activa da função renal.
3. lesão hepática aguda
A lesão hepática causada pelos AINE é uma espécie de lesão hepática relacionada com drogas. Os critérios diagnósticos são: ① a regularidade do tempo entre o tratamento medicamentoso e o aparecimento dos sintomas: o período de latência da lesão hepática após o uso inicial de drogas está entre 5 a 90 d (sugestivo), o período de latência das pessoas com reacções idiossincráticas pode ser inferior a 5 d, o período de latência da lesão hepática causada por drogas de metabolização lenta pode ser >90 d (suspeito). O período de incubação para lesão hepatocelular após a descontinuação é inferior a 15 d. O período de incubação para lesão hepatocelular colestática é inferior a 30 d (suspeita). ② Melhoria rápida dos parâmetros bioquímicos do fígado após a descontinuação do medicamento: o soro ALT diminui >50% dentro de 8 d (altamente sugestivo) ou ≥50% dentro de 30 d (sugestivo) para o tipo de lesão hepatocelular; o soro ALP ou TB diminui ≥50% dentro de 180 d (sugestivo) para o tipo colestático. (iii) As lesões hepáticas devidas a outras etiologias ou doenças devem ser excluídas. ④ Reacção positiva à re-dosagem. Um diagnóstico de lesão hepática relacionada com drogas pode ser confirmado se ① + ② + ③ dos critérios de diagnóstico acima forem satisfeitos, ou se 2 dos 3 primeiros itens + ④ forem satisfeitos. Com base nestes critérios, os casos apresentados neste documento poderiam ser sugeridos como sendo lesões hepáticas causadas por AINE; contudo, devido à complexidade das condições críticas de queimadura, outros factores que contribuem, tais como a absorção de toxinas, são também importantes factores causadores de lesões hepáticas. Em termos de mecanismo de lesão, com excepção de alguns AINS como a aspirina, que são intrinsecamente hepatotóxicos, a maioria dos danos hepáticos causados por estas drogas é uma resposta idiossincrática, ou seja, uma reacção de hipersensibilidade individual à droga ou um metabolismo anormal. O primeiro tem uma incidência mais elevada e um período de latência mais curto, mas está relacionado com a dose da droga utilizada, enquanto o segundo é o oposto e muitas vezes imprevisível na sua ocorrência. Em termos de manifestações clínicas, a maioria dos danos hepáticos agudos devidos aos AINE é dominada por mal-estar, perda de apetite, depressão, náuseas e icterícia, sendo as alterações bioquímicas do sangue mais proeminentes sob a forma de transaminases elevadas, que carecem de especificidade e podem ser quase completamente invisíveis nos complexos fenómenos clínicos de queimaduras críticas, tornando impossível a sua identificação. A pista.
4. trombocitopenia
A trombocitopenia em doentes com queimaduras críticas é mais frequentemente vista na sepse e é um dos sinais de uma condição agressiva. Neste caso, não houve alteração na contagem de plaquetas quando esta estava a diminuir rapidamente, e a infecção podia ser excluída. A Indometacina está em maior risco. O mecanismo das reacções adversas hematológicas causadas por esta classe de medicamentos não foi elucidado e pode ser causado por reacções metabólicas. De acordo com uma análise retrospectiva de 196 artigos e 307 casos de trombocitopenia induzida por drogas, publicada de 1996 a 2006 na China, pode-se descobrir que a trombocitopenia causada por drogas antipiréticas e analgésicas representou 4,89% de todos os casos, classificando-se em 7º lugar.
Em conclusão, devido à complexidade e diversidade das condições críticas de queimadura, as reacções adversas causadas pelos AINE são frequentemente misturadas com elas, sendo importante estar vigilante e identificá-las na prática clínica, especialmente as menos comuns para além das reacções adversas GI, e procurar estratégias para reduzir os seus danos, tais como adicionar misoprostol para evitar danos na mucosa gastrointestinal, ou utilizar medidas de arrefecimento físico mais eficazes para reduzir ou evitar a utilização deste O uso de tais drogas deve ser reduzido ou evitado.